Adv Sci：為什么伸手拿杯子時手抖？上海有機所何凱雯團隊揭示帕金森早期皮層-紋狀體精準解耦機制

我們的大腦要完成一個動作，比如伸手拿杯子或走路，需要不同腦區協同工作就像樂隊里各個樂器必須合拍才能奏出好音樂。在帕金森病（PD）患者中，負責發出運動指令的大腦皮層和負責執行動作的紋狀體之間常常失聯，導致動作變慢、僵硬或難以啟動。

2025年12月，上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心何凱雯教授在Advanced Science發表：Behavior-and Cell Type-Specific Cortico-Striatal Decoupling in a Parkinson’s Disease-Like Mouse Model，揭示了帕金森病樣小鼠模型中行為與細胞類型特異性的皮層-紋狀體功能解耦。

腦區間活動耦合是協調運動等復雜神經功能的基礎。在帕金森病（PD）中，皮層-紋狀體功能解耦已被廣泛研究，但其發生時機和細胞機制長期不清。本研究利用雙位點光纖記錄和Cre轉基因小鼠，發現不同運動行為依賴特定的皮層-紋狀體耦合模式，且紋狀體中D1R和D2R中型多棘神經元（MSNs）貢獻不同。在α-突觸核蛋白預聚纖維（PFF）誘導的PD小鼠模型中，與挖掘行為相關的耦合在誘導后僅2個月就選擇性受損，其進行性惡化與后期行為缺陷密切相關；光遺傳抑制該耦合可在正常小鼠中誘發挖掘障礙，而增強耦合則能挽救PFF小鼠的缺陷。這種早期解耦主要由D1R-MSNs功能障礙引起，可通過D1受體激活或L-DOPA治療逆轉。結果表明，行為特異、細胞類型特異的皮層-紋狀體解耦是PD樣病理發生早期的關鍵事件。

圖一 通過雙位點光纖成像檢測行為特異性的皮層-紋狀體功能耦合

為了探究大腦不同區域如何協同控制運動，作者采用雙位點光纖技術在自由活動小鼠中同時記錄初級運動皮層（M1）和背側紋狀體（STR）的神經活動。該方法通過在M1和STR分別表達紅色和綠色鈣指示劑（jRGECO1a 和 GCaMp7s），實現了對特定細胞群體活動的高精度、無串擾監測。

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結果：

研究聚焦于三種自然運動行為，對側轉動、舔舐和挖掘，發現每種行為都對應獨特的皮層-紋狀體耦合模式：轉動時STR激活而M1受抑制，呈負相關；舔舐時兩者均激活但時間不同步，整體相關性接近零且STR活動略早于M1，提示以反饋為主；而挖掘作為一種目標導向行為，則引發M1與STR高度同步、強正相關的雙向協同活動。這些結果表明，皮層-紋狀體之間的功能連接并非固定不變，而是根據具體行為需求動態調整其強度與方向，為理解運動控制的神經環路機制及PD等疾病中的環路失調提供了重要基礎。

圖二 行為與細胞類型特異性的皮層-紋狀體功能耦合

作者利用D1R-Cre和D2R-Cre轉基因小鼠，分別在紋狀體的dMSNs（D1受體陽性）和iMSNs（D2受體陽性）中特異性表達鈣指示劑GCaMP7s，結合雙位點光纖技術同步記錄初級運動皮層（M1）與這兩類神經元的活動，以解析它們在皮層-紋狀體功能耦合中的不同作用。

結果：

在對側轉動和舔舐行為中，dMSNs和iMSNs的活動模式及與M1的耦合強度相似，表明兩類神經元共同參與這些行為。然而，在挖掘行為中，兩者表現出顯著差異：dMSNs強烈激活并與M1高度同步，呈現出強耦合；而iMSNs在此行為中反應明顯減弱，導致其與M1的耦合顯著弱于dMSNs。盡管iMSNs在其他運動中活躍，但在目標導向的挖掘任務中幾乎沉默。這一發現揭示了皮層-紋狀體耦合具有鮮明的細胞類型特異性，并凸顯dMSNs在挖掘行為相關神經環路中的主導作用。

圖三 紋狀體內注射PFF可在野生型小鼠中誘導PD樣病理改變

作者采用在野生型小鼠背側紋狀體雙側注射PFF的方法構建了一種可誘導的PD樣小鼠模型，以探究皮層-紋狀體功能解耦的發生時間和機制。病理和行為評估在注射后1個月（1 Mpi）和3個月（3 Mpi）進行。

結果：

PFF注射后1個月，小鼠已出現輕度運動學習能力下降（轉棒實驗學習受損），但基本運動協調和自發活動未受影響；到3個月時，則表現出明顯的運動功能障礙，符合PD樣癥狀的進行性發展。免疫染色分析顯示，PFF誘導了磷酸化α-突觸核蛋白（p-α-Syn）在紋狀體和黑質（SN）中呈時間依賴性累積，這是突觸核蛋白病的典型標志。同時，紋狀體多巴胺轉運體（DAT）信號強度顯著降低，黑質中DAT陽性神經元數量也從1 Mpi開始減少。這些變化可能既反映多巴胺能神經元的早期功能抑制，也預示后續的神經元丟失。相比之下，腹側被蓋區（VTA）受累較輕、進展更慢，提示該模型具有區域選擇性病理特征，與人類PD的黑質優先受累特點一致。綜上，該PFF模型成功再現了α-突觸核蛋白病理的播散過程及其導致的多巴胺系統進行性損傷，為研究PD早期環路功能障礙（如皮層-紋狀體解耦）提供了可靠平臺。

圖四 dMSN神經元活動缺陷介導PD樣小鼠中與挖掘行為相關的皮層-紋狀體功能解耦

在PD中，dMSNs（D1受體陽性中型多棘神經元）與iMSNs（D2受體陽性）之間的功能失衡被認為是運動遲緩的核心機制。為探究這種細胞類型特異性變化是否參與PFF誘導的PD樣小鼠早期皮層-紋狀體解耦，作者利用D1R-Cre（CreON-GCaMP）和D2R-Cre（CreOFF-GCaMP）小鼠，在挖掘行為中特異性記錄dMSNs的活動。

結果：

在PFF注射后2個月（早于明顯運動癥狀出現），dMSNs對挖掘行為的反應已顯著減弱，表現為與M1的相關性降低、相位延遲增加、鈣信號幅度下降，提示M1–dMSN功能耦合早期受損。到3–4個月，這種解耦進一步惡化；而1個月時耦合仍正常，說明該過程是進行性的。相比之下，iMSNs與M1在挖掘行為中的耦合在整個病程中保持完好，表明解耦特異性地發生在直接通路（dMSN通路）。

更重要的是，在舔舐行為中，無論dMSNs還是iMSNs，其與M1的耦合均未受影響，證明這種功能障礙具有行為特異性和細胞類型特異性。綜上，PD樣病理早期即選擇性損害dMSNs介導的皮層-紋狀體協同活動，尤其在目標導向行為（如挖掘）中，而其他行為或神經元通路則相對保留。這一發現揭示了PD運動障礙的環路基礎，并強調dMSN功能缺陷是早期干預的關鍵靶點。

本研究發現，在PD樣小鼠模型中，皮層-紋狀體功能解耦具有鮮明的行為和細胞類型特異性：僅在挖掘等目標導向行為中，由dMSNs（D1受體陽性神經元）活動減弱導致M1–紋狀體同步性早期受損，而iMSNs及其他行為（如舔舐）的環路功能保持完好。這一解耦早于多巴胺神經元大量丟失，提示突觸環路失調是PD發病的早期關鍵事件。該結果不僅揭示了PD運動障礙的精準環路機制，也表明靶向dMSN通路或增強皮層-紋狀體耦合可能成為早期干預的新策略。

文章來源

https://doi.org/10.1002/advs.202513670

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