上海
編者按：近年來，合成致死作為一種獨特的精準治療策略，在腫瘤治療領域受到廣泛關注。這一策略通過靶向腫瘤特異性基因間依賴關系，為克服治療耐藥性與"不可成藥"靶點提供了重要突破口。作為全球醫藥創新的賦能平臺，藥明康德依托"一體化、端到端"的CRDMO賦能體系，持續協助全球合作伙伴推進包括癌癥在內的各類疾病創新療法研發，加速創新成果向臨床獲益轉化。
PARP是一類關鍵的DNA修復酶，該家族共有17個成員。其中，PARP1是細胞內含量最豐富的核蛋白之一，承擔了約90%的PARP酶活性。
當細胞內的DNA出現損傷時，PARP1蛋白會被迅速募集到損傷位點。它能夠識別暴露的單鏈DNA，并通過被稱為“聚腺苷二磷酸核糖化”（PAR）的修飾開啟DNA損傷修復應答，為后續DNA修復因子的高效招募奠定了基礎，因而是DNA損傷修復不可或缺的關鍵環節。
圖片來源：123RF
在更宏觀的DNA修復網絡中，PARP1并非單兵作戰，它與另一條重要的修復通路——同源重組修復（HR）協同作用。
BRCA1
BRCA2基因是HR通路中的核心因子，它們不僅直接參與精確的DNA雙鏈斷裂修復，還在細胞DNA周期S期（合成期）負責保護復制叉結構的穩定。一旦BRCA1/2功能喪失，細胞基因組就會變得不穩定，癌癥風險隨之增高。此時，腫瘤細胞為了生存，將更加依賴于PARP1介導的這類替代性修復途徑。
在這樣的背景下，PARP抑制劑的出現改變了DNA修復缺陷型癌癥的治療格局。對于攜帶BRCA1/2突變、同源重組修復功能受損的腫瘤細胞而言，PARP1介導的修復途徑成為其賴以生存的“生命線”。
通過藥物抑制PARP1活性，可進一步削弱腫瘤細胞的DNA修復能力，導致不可逆的基因組損傷積累。而正常細胞擁有完整的HR通路，受到的影響較小，從而實現了殺傷的選擇性。基于這樣的合成致死策略，PARP抑制劑已在臨床上取得成功，成為DNA修復靶向治療的重要里程碑。
目前，全球范圍內已有7種PARP抑制劑獲得批準上市，用于治療攜帶
BRCA突變的相關腫瘤。不過與許多抗癌療法類似，PARP抑制劑在初期帶來顯著療效的同時，也面臨著耐藥問題：部分患者在治療一段時間后仍出現疾病進展，限制了療效的持久性。因此，深入揭示耐藥產生的分子機制，并以此開發新型干預策略，已成為該領域亟待解決的關鍵課題。
為克服耐藥難題，全球醫藥界正致力于開發具有新結構、新特性的PARP抑制劑。公開資料顯示，目前全球有百余條針對PARP的研發管線處于活躍狀態，其中數十條已進入臨床階段。
圖片來源：123RF
近期一項研究報道了一類結構新穎的PARP抑制劑。細胞實驗表明，該化合物能有效抑制PARP1酶活性，并具有良好的細胞滲透性。在10 μM濃度下，它能顯著抑制PARP1功能，并對同源重組修復缺陷的癌細胞表現出選擇性的生長抑制效果。這項研究為PARP抑制劑的研發創新提供了新的思路，也為應對癌癥耐藥挑戰帶來了潛在突破方向。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。
隨著相關機制研究的深入和更多候選分子的推進，PARP靶向治療有望在未來為更多癌癥患者帶來嶄新療法。期待這些合成致死策略的發展將推動更多高效、精準的創新療法從實驗室走向臨床，最終為更多癌癥患者點亮治愈的希望。
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