靶向B細胞衰老！復旦大學附屬中山醫(yī)院等單位合作發(fā)文：改善新免疫檢查點阻斷療法效果的策略

近日，復旦大學附屬中山醫(yī)院/復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院及上海市醫(yī)學表觀遺傳學重點實驗室研究團隊合作共同在期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting senescent EGR1+ B cells enhances immunotherapy efficacy in esophageal squamous cell carcinoma”，本研究中，研究人員整合了食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者在接受新輔助免疫化療（NICB）前后的單細胞 RNA 數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了一組衰老的 EGR1 表達 B 細胞亞群，其與不良病理反應相關(guān)。EGR1 是調(diào)節(jié) B 細胞衰老的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。這些衰老的 B 細胞通過衰老相關(guān)分泌表型（SASP）驅(qū)動腫瘤微環(huán)境（TME）中的慢性炎癥，促進免疫抑制性 TREM2+ 腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）的誘導，從而抑制抗腫瘤免疫并導致 NICB 治療失敗。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)非瑟酮是一種抗衰老藥物，可減輕 B 細胞衰老并增強 NICB 的療效。本研究結(jié)果凸顯了衰老的 EGR1+ B 細胞在食管鱗狀細胞癌免疫治療失敗中的作用，并表明將 B 細胞衰老作為靶點是一種改善新免疫檢查點阻斷療法效果的策略。

食管鱗癌新輔助免疫治療：前景雖好，耐藥難題亟待攻克

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免疫檢查點阻斷（ICB）已成為晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的一線治療手段，顯著提高了無進展生存期（PFS），這一點在 KEYNOTE-181、KEYNOTE-590、ESCORT-1st 和 ORIENT-15 試驗中得到了證實。基于這些結(jié)果，一項單臂 II 期試驗評估了新輔助免疫檢查點阻斷（NICB）在局部晚期可手術(shù)食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者中的療效。盡管前景看好，但 NICB 的病理完全緩解（pCR）率≤40%，而且僅 PD-1/PD-L1 軸已被證明不足以預測或解釋 ESCC 患者對 NICB 的反應。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了闡明 NICB 耐藥機制的必要性，以優(yōu)化免疫治療并改善 NICB 的治療效果。

EGR1 是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，它調(diào)控 B 細胞的衰老

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為了評估 EGR1 轉(zhuǎn)錄活性與 B 細胞衰老之間的關(guān)系，研究人員使用算法從食管鱗狀細胞癌（ESCC）的 B 細胞中推斷轉(zhuǎn)錄因子活性。分析顯示，EGR1+ B 細胞中 EGR 家族轉(zhuǎn)錄因子活性顯著增加。該活性與 SASP（R = 0.44，p < 0.001）和細胞衰老評分（R = 0.31，p < 0.001）呈正相關(guān)。此外，P21 的表達水平以及各種衰老相關(guān)通路的活性均升高，進一步證實了 EGR1+ B 細胞與衰老之間的關(guān)聯(lián)。

在小干擾 RNA（siRNA）介導的 EGR 家族基因沉默后，B 細胞在轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)水平上表現(xiàn)出 P21、TGF-β 和 IL-6 表達的顯著降低。尤其是，與敲低其他 EGR 家族成員相比，EGR1 敲低導致衰老相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的下調(diào)更為明顯。此外，TNF-α 和 IL-10 在轉(zhuǎn)錄水平上顯著下調(diào)，蛋白質(zhì)水平也相應降低。在 si-EGR1 處理后，B 細胞的 CD80、CD86 和免疫球蛋白 A（IgA）水平升高，而 CD69 和主要組織相容性復合體（MHC）II 類分子的表達降低，這表明 EGR1 敲低選擇性地調(diào)節(jié) B 細胞的活化、共刺激、抗原呈遞和抗體同種型表達。這些發(fā)現(xiàn)表明 EGR1 在轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)水平上調(diào)控 B 細胞的衰老表型。

EGR1 是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，它調(diào)控 B 細胞的衰老

研究還表明，盡管非瑟酮單藥治療表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，但數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合治療與單獨使用任何一種藥物相比，能進一步增強腫瘤消退。這表明用非瑟酮靶向衰老的 EGR1+ B 細胞不僅能直接減輕其免疫抑制作用，還可能與免疫檢查點阻斷協(xié)同作用，恢復 T 細胞功能并最大限度地發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00605-6

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