南醫(yī)大中醫(yī)藥院等揭示中藥木香通過調(diào)節(jié)腸道微生物產(chǎn)生吲哚-3-甲醛抑制M1巨噬細胞極化緩解潰瘍性結(jié)腸炎

【寫在前面】：本期推薦的是由南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院、廣東省情志疾病中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究卓越中心等研究團隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示木香通過調(diào)節(jié)腸道微生物產(chǎn)生吲哚-3-甲醛抑制M1巨噬細胞極化從而緩解潰瘍性結(jié)腸炎。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Radix Aucklandiae inhibits M1 macrophage polarization to alleviate ulcerative colitis by modulating gut microbial production of indole-3-aldehyde

背景

木香是一種用于治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的中藥，但其作用機制尚不清楚。

目的

本研究旨在從調(diào)節(jié)腸道菌群和M1巨噬細胞極化的角度闡明木香治療UC的作用機制 。

研究設(shè)計

通過體內(nèi)實驗，在UC小鼠中研究木香的作用，并輔以使用RAW264.7細胞的體外研究。

方法

采用3%葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)小鼠UC模型，并用木香進行治療。治療后評估組織病理學(xué)變化和結(jié)腸黏膜炎癥。采用免疫熒光染色檢測結(jié)腸組織中M1巨噬細胞的變化。采用16S rRNA測序分析檢測糞便中的腸道菌群。采用代謝組學(xué)測定糞便中色氨酸代謝物的水平。為評估吲哚-3-甲醛（I3A）的作用，同時使用了UC小鼠模型和RAW264.7細胞模型。采用RT-PCR定量檢測TNF-α、IL-6、IL-1β及芳烴受體（AHR）的mRNA水平。采用表面等離子共振技術(shù)評估I3A與AHR的結(jié)合情況。

結(jié)果

木香改善了小鼠的潰瘍性損傷，降低了結(jié)腸組織中的炎性細胞因子水平，并減少了M1巨噬細胞水平。木香還調(diào)節(jié)了腸道菌群的組成和色氨酸代謝物的水平。木香及其主要成分木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯，上調(diào)了羅伊氏乳桿菌，從而促進了色氨酸代謝物I3A的產(chǎn)生。木香提升的羅伊氏乳桿菌和I3A顯著降低了小鼠M1巨噬細胞水平并緩解了UC。此外，I3A直接抑制了M1巨噬細胞極化，并降低了TNF-α、IL-6和IL-1β水平。I3A能夠與AHR強效結(jié)合，從而激活其信號通路，減少M1巨噬細胞中的炎癥反應(yīng)。

結(jié)論

木香能夠通過增加腸道羅伊氏乳桿菌介導(dǎo)的I3A產(chǎn)生，抑制M1巨噬細胞的促炎反應(yīng)，從而治療UC。

圖文摘要

【前言】

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種以反復(fù)發(fā)作的炎癥和潰瘍形成為特征的慢性非特異性炎癥性腸病，主要累及結(jié)腸和直腸的黏膜層。UC的典型癥狀包括腹瀉和腹痛，常伴有黏液、膿液、血便和里急后重感。UC是一種慢性、易復(fù)發(fā)的疾病，需要長期用藥，嚴重影響患者生活質(zhì)量。臨床上，5-氨基水楊酸（5-ASA）是治療輕中度UC的首選藥物，而免疫抑制劑和生物制劑則用于重度UC；然而，這些藥物存在諸多弊端，例如不良反應(yīng)。最近研究發(fā)現(xiàn)UC的發(fā)病機制包括腸道菌群失調(diào)、免疫紊亂、黏膜屏障損傷以及遺傳因素，其中腸道菌群介導(dǎo)的免疫炎癥是誘導(dǎo)UC發(fā)生的主要因素。因此，調(diào)節(jié)該通路是治療UC的重要途徑。

UC的發(fā)病率與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。菌群失衡顯著增加了促炎病原菌（如分泌脂多糖的細菌）的富集，同時減少了共生菌群（如產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細菌）。最近研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群通過多種機制參與UC的炎癥反應(yīng)。例如，具核梭桿菌可通過FadA黏附素破壞上皮細胞連接和腸道黏膜屏障。此外，M1巨噬細胞通過多種機制在UC進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括促炎極化、破壞屏障功能和放大免疫反應(yīng)。M1巨噬細胞還可誘導(dǎo)杯狀細胞丟失，下調(diào)MUC2表達，破壞黏液層的保護作用。腸道菌群失調(diào)是誘導(dǎo)巨噬細胞活化的關(guān)鍵途徑。M1巨噬細胞可通過LPS介導(dǎo)的TLR4/MyD88或NOD2通路被激活，從而促進促炎細胞因子的釋放。腸道菌群色氨酸代謝途徑（如吲哚衍生物）的紊亂會降低芳烴受體（AHR）的激活，導(dǎo)致黏膜修復(fù)受損。此外，CYP1a1和CYP1b1是AHR通路的關(guān)鍵因子。天然小分子可通過調(diào)節(jié)腸道菌群激活A(yù)HR，進而上調(diào)CYP1a1和CYP1b1，最終減輕腸道炎癥并增強免疫功能。然而，腸道菌群介導(dǎo)的AHR激活在M1巨噬細胞極化過程中的作用仍需進一步闡明。

中藥用于治療UC已有數(shù)千年歷史。木香的經(jīng)典理論認為其具有健脾、行氣止痛的功效，可有效緩解UC患者的腹瀉和腹痛。香連丸由木香和黃連組成，最早記載于1148年中國宋代的《太平惠民和劑局方》。香連丸是治療UC的經(jīng)典方劑，而木香是該方劑的重要組成部分。我們先前的研究表明，香連丸可通過誘導(dǎo)Treg分化和抑制M1巨噬細胞極化來恢復(fù)UC小鼠的腸道屏障并緩解腸道炎癥。然而，木香對UC腸道內(nèi)M1巨噬細胞極化的影響尚不清楚。木香可通過抑制NF-κB和NLRP3通路調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡以改善UC小鼠。M1巨噬細胞是放大免疫反應(yīng)（包括誘導(dǎo)Th17/Treg失衡）的關(guān)鍵細胞。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，木香可靶向M1巨噬細胞的PKM2來緩解UC；然而，該研究未明確具體靶向PKM2的成分。我們先前的研究確定木香烴內(nèi)酯（CL）和去氫木香內(nèi)酯（DCL）是木香的主要成分。由于它們水溶性差，這些化合物在結(jié)腸組織中的濃度顯著偏低，且其絕對口服生物利用度<7%，這可能不足以有效發(fā)揮木香的直接抗炎作用。因此，木香是否通過直接抑制M1巨噬細胞來治療UC值得進一步研究。

總的來說，腸道菌群已被證明是將難吸收藥物與腸道炎癥調(diào)節(jié)聯(lián)系起來的關(guān)鍵媒介。了解腸道菌群介導(dǎo)的色氨酸代謝變化對于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)（尤其是M1巨噬細胞）非常重要，而M1巨噬細胞在UC進展中扮演核心角色。因此，我們假設(shè)木香通過調(diào)節(jié)腸道菌群的色氨酸代謝來抑制M1巨噬細胞極化，從而治療UC。使用UC小鼠模型評估了木香的療效。采用免疫熒光染色檢測結(jié)腸組織中M1巨噬細胞水平。采用代謝組學(xué)分析檢測糞便中色氨酸代謝狀態(tài)。研究了代謝產(chǎn)物吲哚-3-甲醛（I3A）對UC的影響。此外，還探究了I3A如何抑制M1巨噬細胞極化。

【結(jié)果部分】

1.木香能緩解小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的癥狀。

2.木香能減少潰瘍性結(jié)腸炎小鼠中極化的M1巨噬細胞。

3.木香可調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的腸道菌群失調(diào)。

4.木香通過促進羅伊氏乳桿菌的生長來增加吲哚-3-甲醛的產(chǎn)生。

5.SBP治療對成纖維細胞功能的影響。

6.木香通過羅伊氏乳桿菌產(chǎn)生的吲哚-3-甲醛對潰瘍性結(jié)腸炎及M1巨噬細胞極化發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

7.吲哚-3-甲醛通過激活A(yù)HR信號通路減少M1巨噬細胞極化。

【結(jié)論與討論】

木香能夠通過抑制M1巨噬細胞極化來改善潰瘍性結(jié)腸炎。這種抑制作用部分由羅伊氏乳桿菌產(chǎn)生的吲哚-3-甲醛水平升高所介導(dǎo)。吲哚-3-甲醛可通過激活芳烴受體，直接抑制M1巨噬細胞的促炎活性。因此，通過木香調(diào)節(jié)腸道菌群組成（尤其是增加羅伊氏乳桿菌）可能是緩解潰瘍性結(jié)腸炎炎癥的有效策略。本研究強調(diào)了吲哚-3-甲醛在調(diào)節(jié)黏膜炎癥中的潛在作用。此外，觀察到的腸道菌群組成和巨噬細胞極化的改變，揭示了中藥方劑在潰瘍性結(jié)腸炎治療中可能發(fā)揮療效的新機制。

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