細胞快遞員？浙大等團隊打造會健身的生物混合軟體微型機器人

再生醫學的愿景中，細胞被期望能像特派修復員一樣精準抵達損傷部位，高效執行修復任務。然而現實常是“細胞送不到、送到活不了、活了沒功能”的三重困境。

傳統細胞注射方式容易流失、難以定植，而新興的微型機器人遞送技術又往往只解決了運輸問題，無法維持細胞活性與功能，細胞到了工地卻不會干活，成了關鍵瓶頸。

如何讓細胞在抵達病灶后不僅能存活，還能高效工作，甚至越練越強？

近日，浙江大學、馬克斯·普朗克智能系統研究所、北京航空航天大學等多機構聯合團隊在《Science Advances》 上發表了一項突破性研究。他們開發了一種磁性軟體穿孔毫米級微型機器人，創新性地融合了原位機械刺激與靶向細胞輸送雙重功能。

這種機器人不僅能將細胞精準運送至狹窄病灶區域，還能在抵達后對細胞進行規律的“收縮-放松”訓練，顯著增強肌肉細胞的功能，如同為細胞配備了一位隨行的私人教練。

這項技術無需外接電源或復雜管線，僅通過外部磁場即可無線控制機器人運動、變形與刺激，并借助超聲成像實現實時導航。在離體豬肝模型中，它成功穿越細至0.5毫米的膽管，完成了細胞薄片與3D水凝膠的精準遞送。

這究竟是如何實現的？它又將為細胞治療與組織工程帶來怎樣的變革？

▍細胞治療之痛：送不到、活不好、干不動

基于細胞療法被視為修復組織損傷、治療退行性疾病的未來方向。傳統方法多采用直接注射細胞懸液，但這種方式存在明顯局限：

靶向性差：細胞易隨體液流失，在病灶處濃度低。

存活率低：缺乏支撐結構與微環境信號，細胞難以存活與整合。

功能喪失：細胞在脫離原有生理環境后，往往迅速失去原有功能，如肌肉細胞失去收縮能力。

近年來，磁驅微型機器人被用于靶向遞送細胞，但它們大多只是被動的運輸載體，既無法提供細胞生長所需的生物物理信號，載細胞量也有限，難以滿足臨床治療對細胞數量的高要求（通常需每平方厘米需要負載1×10?至2.5×10?個細胞）。

有沒有可能造出一個既能“送”，又能“養”，還能“練”的智能細胞載體？

▍靈感來自肌肉鍛煉：會健身的穿孔軟體機器人

研究團隊從人體肌肉鍛煉中得到啟發，就是通過周期性的收縮與放松，肌肉能增強力量、促進修復。他們設想：能否設計一個軟體機器人，在輸送細胞的同時，也能模擬這種鍛煉過程，對細胞進行機械刺激？

于是，一種穿孔片狀磁性軟體毫米機器人誕生了。

它的材料采用軟硅膠彈性體（PDMS）嵌入表面包裹二氧化硅的釹鐵硼磁性微粒（NdFeB@SiO?），兼顧柔韌性與磁響應性，生物相容性良好。

結構是由激光切割出六邊形、方形或三角形穿孔圖案，形成多孔結構。這些孔洞不僅減輕重量、增加柔順性，更為細胞提供了攀附、生長和遷移的支架。

表面則通過化學方法在機器人表面共價結合纖連蛋白（fibronectin），顯著促進細胞粘附與鋪展。

如何驅動呢？設計采用磁驅原理，機器人預先磁化，在外加旋轉或交變磁場下，磁性微粒產生扭矩，帶動整個軟體結構發生可逆的“收縮-松弛”形變，形變應變可通過有限元模擬精準預測。

換句話說，這個機器人就像一片輕薄的、帶孔的智能磁貼。在外部磁場的指揮下，它既能在管道中像波浪一樣起伏前進，也能像肌肉一樣規律起伏，從而對搭載的不同形態細胞（二維細胞片層、三維細胞負載水凝膠和離體組織模型）進行原位機械訓練。

在磁驅動下，對具有不同細胞形態的軟穿孔微型機器人進行原位機械刺激。

▍細胞實驗：當細胞有了“私教”，功能全面提升

研究團隊以小鼠成肌細胞（C2C12）、人骨髓間充質干細胞（hMSCs）、美國國立衛生研究院（NIH）小鼠成纖維細胞（3T3）等為模型，系統驗證了機械刺激對細胞行為的積極影響。

1.生存與增殖：不僅活得好，還長得快

存活率高：無論是否施加機械刺激，細胞在機器人上的存活率均超過85%。

增殖增強：在最佳參數（1Hz頻率，每天刺激1小時）下，機械刺激組的細胞增殖活性顯著高于靜止組。六邊形孔結構因其較大的細胞生長面積和厚度，表現最優。

定向生長：在機械刺激的引導下，細胞傾向于沿應力方向定向排列，為后續功能化奠定了基礎。

2D細胞片軟穿孔微型機器人的生物相容性以及原位機械刺激對C2C12細胞生長的影響

2.肌肉細胞功能強化：從散兵到戰隊

對于目標治療肌肉損傷的C2C12細胞，機械刺激展現出了強大塑形與賦能效果。

排列更整齊：刺激28天后，細胞內的肌動蛋白纖維和細胞核呈現高度平行排列（對齊指數達0.98），而未刺激組則雜亂無章（對齊指數僅0.2）。

收縮更有力：對形成的肌管施加電脈沖刺激時，受過訓練的細胞片收縮位移高達18.83微米，是未訓練組的9倍以上。

分化更成熟：分子生物學分析顯示，機械刺激顯著上調了機械傳感蛋白YAP的核定位，并提高了成肌分化關鍵標志物（PAX7, MyoD1,肌球蛋白重鏈MHC）的表達。這表明機械刺激有效激活了細胞內促分化的信號通路。

2D細胞片生物混合微型機器人驅動對第28天肌肉細胞方向和收縮影響

3.從2D到3D：構建具有機械響應的活體組織

為了修復更大體積的組織缺損，團隊進一步開發了3D細胞負載水凝膠機器人，將穿孔機器人片夾在載有細胞的基質膠水凝膠中，形成三明治結構。

經過14天的磁驅機械訓練，3D構建體中的細胞同樣呈現更好的定向排列。水凝膠的壓縮模量顯著增加，表明形成了更堅韌的工程化肌肉組織。組織切片顯示，訓練組肌纖維排列有序，分化標志物表達更高。

3D細胞負載水凝膠微型機器人驅動對肌肉組織形成的影響

▍體內導航與遞送：穿越蜿蜒膽管的細胞“特快專列”

細胞功能增強了，如何精準送達復雜深處的病灶？

團隊開發了一套集成機器人平臺，將磁驅系統與超聲成像結合，實現了機器人的實時影像引導與閉環控制。

在離體豬肝模型中的演示令人印象深刻。

2D細胞片機器人（尺寸：6.4×2×0.2 mm）在旋轉磁場驅動下，以0.24 mm/s的速度在膽管中實現波動爬行。它能自適應管道尺寸變化，從3mm寬的區域進入僅0.5mm的狹窄段（遠超傳統內窺鏡可達范圍），形狀從倒C形變為正弦波形。

3D水凝膠機器人（更厚，約1.1mm）也能在1.5mm以上管道中運動，但在1.1mm處受阻，速度較慢（0.08 mm/s）。

送達后，細胞可遷移。將機器人放置于培養皿或細胞層上，其攜帶的細胞能有效遷移、鋪展并增殖，存活率>95%，顯示出良好的組織整合潛力。

此外，機器人還能作為主動貼片粘附在離體肌肉組織表面，通過磁驅收縮對深層組織（深度達5mm）施加機械應力，展示了其用于力學治療的潛力。

▍生物相容性與挑戰：邁向臨床還有幾步？

安全性是醫療應用的基石。大鼠皮下植入實驗顯示，14天后機器人多孔結構內有成纖維細胞增殖和毛細血管長入，未見明顯炎癥或壞死。主要器官組織學檢查和血液生化指標均無異常，表明其具有良好的局部和全身生物相容性。

離體組織變形和體內毒理學評估

然而，要實現臨床轉化，仍需跨越幾個關鍵障礙：

一是材料降解性。目前使用的PDMS和釹鐵硼不可降解。未來需開發可在完成功能后安全降解或吸收的生物材料（如聚己內酯等）。

二是探索更加復雜的驅動模式。目前刺激模式相對簡單。探索更多樣化、更接近生理的機械刺激模式，有望進一步調控細胞行為。

三是進行體內驗證。當前研究主要在離體和體外進行。需要在活體動物模型中驗證其療效、長期安全性及與組織整合能力。

團隊表示，下一步將聚焦于以上難點做進一步開發。

當機器人學會給細胞健身，我們離真正智能的體內修復，也許就更近了一步。

論文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx9616