經典方向新進展 | 揭示膠質瘤蛋白穩態與核苷酸代謝耦聯調控新機制

2026年1月1日出版的《Theranostics》雜志（中科院1區Top，IF=13.3）在線發表了山東大學齊魯醫院神經外科陳安靜研究員團隊的研究論文“Coupling proteostasis and de novo purine biosynthesis of PSMD14 fuels glioblastoma progression and chemoresistance”，系統揭示了去泛素化酶PSMD14以其不依賴于蛋白酶體的新功能驅動膠質母細胞瘤進展并增強替莫唑胺耐受。

研究背景

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膠質母細胞瘤（GBM）具有快速增殖、強侵襲與治療抵抗等特征，替莫唑胺（TMZ）仍是標準治療基石之一，但耐藥普遍存在。膠質母細胞瘤（GBM）蛋白質穩態失衡，同時普遍存在蛋白質穩態失衡與代謝重編程等關鍵生物學特征，而蛋白穩態與代謝重編程的協同作用尚未充分闡明。本研究從臨床樣本與數據庫證據出發，結合原位顱內模型，發現去泛素化酶PSMD14在GBM中顯著升高并與患者的不良預后相關，可作為膠質瘤治療新靶點。

機制解析

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研究發現，PSMD14在GBM組織中表達顯著升高，且與患者不良預后相關。機制上，PSMD14通過特異性去除嘌呤合成限速酶IMPDH2的K48鏈接泛素化修飾，維持其蛋白穩定性，保障細胞內GTP的持續供應，進而促進核苷酸從頭合成與線粒體能量代謝，最終驅動腫瘤進展并誘導化療耐藥。PSMD14介導的這一調控軸在功能上實現了蛋白穩態與核苷酸代謝的耦聯，靶向PSMD14有望實現對GBM生存依賴的雙重打擊。進一步，PSMD14抑制劑硫藤黃素能夠干擾上述代謝通路，抑制腫瘤生長并延長生存期，與替莫唑胺TMZ協同發揮抗腫瘤效應，為同時靶向腫瘤的蛋白質穩態與核苷酸代謝提供了新策略。

臨床意義與未來展望

03

提出PSMD14-IMPDH2軸作為GBM代謝適應與化療耐受的關鍵樞紐，為GBM聯合治療提供了明確的機制依據與藥物切入點。同時，未來仍需在更大規模臨床隊列與更貼近真實的治療場景以優化PSMD14靶向策略的臨床轉化路徑。

模式圖揭示膠質母細胞瘤GBM中PSMD14穩定IMPDH2維持核苷酸代謝與線粒體質量，硫藤黃素靶向PSMD14與替莫唑胺呈協同抗腫瘤效應

參考資料：

https://www.thno.org/v16p3599.htm

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