國產(chǎn)BD管線“比肩”明星口服環(huán)肽，數(shù)十億美元分子來了？

生物制劑成為一線主流治療方案且持續(xù)迭代的市場，小分子與口服多肽憑借毫不遜色的“臨床治愈”療效，用藥成本更低，依從性更好，預(yù)計(jì)也將跑出數(shù)十億美元“明星分子”。

圖源：pexels

中重度銀屑病高比例“臨床治愈”，國產(chǎn)BD管線“比肩”明星口服環(huán)肽

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近日，Alumis 公司下一代口服 TYK2 抑制劑 Envudeucitinib（從中國海思科引進(jìn)） 在兩項(xiàng)針對(duì)中重度斑塊狀銀屑病的關(guān)鍵 III 期研究中均獲得成功，達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)：

數(shù)據(jù)亮眼：16 周時(shí)， 74% 的患者達(dá)到 PASI 75（癥狀改善75%）， 59% 的患者達(dá)到 sPGA 0/1（皮損清除或幾乎清除）。

長期療效：24 周時(shí)，約 65% 患者達(dá)到 PASI 90， 大于40% 患者達(dá)到 PASI 100（完全清除），PASI 100 可以視為“臨床治愈”。

這一結(jié)果不僅有力證明了 Envudeucitinib 的療效，更讓市場對(duì)其與現(xiàn)有療法的競爭力充滿期待：

目前，全球首款且唯一上市的 TYK2 抑制劑是百時(shí)美施貴寶（BMS）的 Sotyktu （氘可來昔替尼），2022年9月獲FDA批注用于治療成人中重度斑塊型銀屑病，且沒有黑框警告，2023年全球銷售額為1.7億美元；2024年2.46億美元，同比增長45%，但距離BMS預(yù)測的“40億美元銷售峰值”相差甚遠(yuǎn)。

面對(duì)競爭對(duì)手們將上市涌來，去年9月Sotyktu宣布大幅降價(jià)，將通過BMS新推出的患者直連平臺(tái)（BMS Patient Connect）供應(yīng)，開始時(shí)間為2026年1月，此前標(biāo)價(jià)為6828美元/月，降價(jià)后為950美元/月，降幅86%，BMS想通過直銷先拿下自費(fèi)患者，以此搶占市場比例。

圖源：百度健康醫(yī)典

去年12月，武田宣布其 TYK2 藥物 Zasocitinib 的 III 期試驗(yàn)成功。雖未披露全部細(xì)節(jié)，但武田稱其16周時(shí) PASI 90 達(dá)成率超過 50% ，PASI100約為 30% ，PASI 100這個(gè)臨床治愈指標(biāo)上，Alumis公司的Envudeucitinib還是略勝一籌。

值得關(guān)注的是，Envudeucitinib 其實(shí)是來自中國的BD管線——2021年3月，海思科以首付6000萬美元，潛在交易1.2億美元里程碑，將旗下在研TYK2抑制劑所屬專利和權(quán)益轉(zhuǎn)讓給FL2021-001公司(Alumis的前身)。Alumis憑借ESK-001累計(jì)融資超5.29億美元，并于2024年成功上市，市值一度達(dá)到較高水平。

同樣具有口服便利及用藥依從性優(yōu)勢的還有強(qiáng)生的JNJ-2113（icotrokinra），已于去年7月和9月分別在美國和歐洲申報(bào)上市，11月在我國申請(qǐng)上市。這是一款潛在“first-in-class”的靶向口服多肽，無論在PASI 90 還是PASI 100 皆勝于BMS的Sotyktu，曾被知名產(chǎn)業(yè)媒體Drug Hunter評(píng)為2024年度十大明星分子之一，具體療效數(shù)據(jù)如下：

第16周，65%的患者達(dá)到研究者總體評(píng)估（IGA）評(píng)分為0/1（皮膚癥狀清除或幾乎清除），50%的患者達(dá)到銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）改善至少90%（PASI 90）。到第24周，74%的患者達(dá)到IGA評(píng)分為0/1，46%達(dá)到IGA 0分；65%的患者達(dá)到PASI 90，40%達(dá)到PASI 100。

分析認(rèn)為，Envudeucitinib這款來自中國藥企的新一代TYK2抑制劑，療效數(shù)據(jù)與強(qiáng)生IL-23R環(huán)肽抑制劑Icotrokinra相當(dāng)，有望在1800億美元市場機(jī)會(huì)（多領(lǐng)域適應(yīng)癥齊發(fā)的前提下）中占據(jù)重要地位。

國內(nèi)方面，翰森制藥、諾誠健華、益方生物等也有多個(gè)TYK2抑制劑在研。此外，還有新型PDE4抑制劑如Orismilast和IL-17小分子拮抗劑如禮來的DC-806等也逐步推進(jìn)臨床研究。

生物制劑持續(xù)迭代的市場，小分子與口服多肽“齊齊破殼”突圍

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全球銀屑病患者約達(dá)1.25億人。在中國，患病人數(shù)已從2017年的650萬增至2022年的670萬，并預(yù)計(jì)在2030年達(dá)到680萬。其中約20%–30%屬于中重度類型，疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)加劇，臨床治療需求日益迫切。

市場規(guī)模方面，舊有數(shù)據(jù)顯示，截至2023年6月，全球銀屑病藥物市場價(jià)值約340億美元，其中中重度斑塊型銀屑病是主要治療領(lǐng)域。按照當(dāng)前8%-10%的復(fù)合年增長率推算，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到580億至670億美元，中重度斑塊型銀屑病市場占比將進(jìn)一步擴(kuò)大。

目前來看，銀屑病生物制劑市場已形成以IL-23與IL-17通路為核心的競爭格局。烏司奴單抗、古塞奇尤單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗及利生奇珠單抗等產(chǎn)品已成一線治療選擇，針對(duì)中重度銀屑病更是一線主流治療方案，這些都推動(dòng)全球市場規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大，且主流生物制劑市場仍處于增長通道。

備注：艾伯維的利生奇珠單抗還未在國內(nèi)申報(bào)銀屑病，在國外獲批了眾多適應(yīng)癥，2023年的全球銷售額達(dá)到了77.63億美元，圖源：CPHI制藥在線 。

以中國市場為例，正是在生物制劑的驅(qū)動(dòng)下，銀屑病藥物市場規(guī)模從2018年的6.04億美元迅速擴(kuò)大至2022年的14.36億美元，CAGR高達(dá)24.2%，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到99.44億美元，2022–2030年間CAGR為27.4%，遠(yuǎn)高于全球水平。而2022年生物制劑占中國銀屑病藥物市場的43.4%，預(yù)計(jì)2030年將提升至50.3%。

生物制劑具有顯著的治療效果，且持續(xù)迭代，一代更比一代強(qiáng)：

• 第一代生物制劑以TNF-α抑制劑為代表，包括英夫利西單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗等。
  

• 緊接著，IL-12/23抑制劑如烏司奴單抗（靶向p40亞基）開創(chuàng)了新一代治療選擇，其國內(nèi)三期研究顯示12周和28周PASI75分別達(dá)到82.5%和91.5%。
  

• 幾乎同時(shí)，以IL-17A為靶點(diǎn)的抑制劑“閃亮登場”，全球首個(gè)IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗，在中國三期研究中12周PASI75、PASI90和PASI100應(yīng)答率分別高達(dá)97.7%、81%和32.9%，長期治療52周后仍保持高應(yīng)答水平……
  

• 現(xiàn)在最新研發(fā)方向聚焦于雙靶點(diǎn)抑制及新靶點(diǎn)探索。
  

生物制劑雖強(qiáng)，但如上文所述，口服新藥三期接連大獲成功，難得的是“臨床治愈”指標(biāo)也即PASI100達(dá)標(biāo)比例實(shí)際上已不遜色生物制劑，比如司庫奇尤單抗12周 PASI 100 應(yīng)答率為32.9%，同指標(biāo)Envudeucitinib治療24周達(dá)到40%以上。

口服小分子靶向藥物憑借機(jī)制明確、用藥方便、療效同樣出色，以及潛在成本較低等優(yōu)勢，成為銀屑病治療的新焦點(diǎn)，正與口服多肽同時(shí)“破殼”突圍：

業(yè)媒指出，肽類藥物因其兼具小分子藥物與大分子生物制劑的優(yōu)勢而備受關(guān)注，有望成為銀屑病治療市場中繼單抗與小分子藥物之后的“第三極”，Protagonist預(yù)測強(qiáng)生的JNJ-2113（icotrokinra）僅在銀屑病領(lǐng)域，就有望實(shí)現(xiàn)約35億美元的年度收入，并將成為全球首款口服型IL-23R抑制劑。更重要的是，該藥通過創(chuàng)新的分子設(shè)計(jì)和藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)化，為后續(xù)開發(fā)環(huán)肽、含非天然氨基酸的多肽及多肽PROTAC等復(fù)雜分子提供了關(guān)鍵技術(shù)路徑和設(shè)計(jì)思路，推動(dòng)多肽藥物從“注射時(shí)代”邁向“系統(tǒng)遞送時(shí)代”。

圖源：Chemical book JNJ-2113的結(jié)構(gòu)及分子式

參考來源：

[1] 醫(yī)藥筆記

[2] 藥智網(wǎng)

[3] 藥時(shí)代

[4] 藥明康德

[6] Bio Journey

[7] CPHI制藥在線

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策劃：May / 審核校對(duì)：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網(wǎng)絡(luò)

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