從單抗到CAR-T：圍剿胃癌新靶點(diǎn)CLDN18.2的“武器進(jìn)化論”

摘要：過去，晚期胃癌的一線治療幾乎就是化療“唱獨(dú)角戲”，療效預(yù)測(cè)一直是個(gè)難題。但近幾年，精準(zhǔn)醫(yī)療的風(fēng)終于吹到了這里。繼HER2、PD-L1之后，Claudin 18.2（CLDN18.2）? 這個(gè)靶點(diǎn)橫空出世，憑借兩項(xiàng)大型III期研究的亮眼數(shù)據(jù)，迅速躋身一線治療行列。這篇文章，我們就來深扒一下：CLDN18.2到底是個(gè)啥？為什么它成了“明星靶點(diǎn)”？相關(guān)的藥物又有哪些新花樣？未來我們?cè)撊绾螢榛颊哌x擇治療方案？相信看完，你會(huì)對(duì)胃癌的個(gè)體化治療有更清晰的認(rèn)識(shí)。

一、胃癌治療：從“混沌”到“精準(zhǔn)”的突圍

說實(shí)話，胃癌在全球都是個(gè)“硬骨頭”，發(fā)現(xiàn)晚、預(yù)后差，五年生存率低得讓人揪心。長(zhǎng)久以來，一線治療就是氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類的化療方案，醫(yī)生們手里缺少有效的“預(yù)測(cè)指標(biāo)”來提前判斷誰用著更有效。HER2陽性算是一個(gè)突破，讓曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為標(biāo)準(zhǔn)，但畢竟只惠及一部分患者。后來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（像PD-1抗體）也加入了戰(zhàn)局，不過獲益似乎更偏向于PD-L1高表達(dá)的人群。直到CLDN18.2的出現(xiàn)，才真正為另一個(gè)龐大的患者群體打開了靶向治療的大門。

二、CLDN18.2：一個(gè)被“暴露”的靶點(diǎn)

你可能要問，這個(gè)CLDN18.2是何方神圣？它本質(zhì)上是一種緊密連接蛋白，平時(shí)老老實(shí)實(shí)地待在正常胃黏膜上皮細(xì)胞的“縫隙”里，負(fù)責(zé)維持細(xì)胞間的連接和屏障功能志物。你可以把它想象成砌墻用的“水泥”。

圖1：CLDN18.2在胃癌細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)及其與靶向藥物Zolbetuximab的作用示意圖

有意思的轉(zhuǎn)折發(fā)生在細(xì)胞癌變時(shí)。當(dāng)正常胃上皮細(xì)胞“黑化”成癌細(xì)胞，細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和極性發(fā)生紊亂，原本藏在深處的CLDN18.2蛋白就被暴露在了細(xì)胞表面。這就好比墻塌了，里面的水泥露了出來，成了非常醒目的靶子。研究還發(fā)現(xiàn)，它在彌漫型胃癌里表達(dá)似乎更高一些。

三、檢測(cè)與界定：陽性標(biāo)準(zhǔn)有講究

既然要打靶，首先得知道靶子在哪、有多少。目前，F(xiàn)DA優(yōu)先評(píng)審的Zolbetuximab所依據(jù)的兩項(xiàng)關(guān)鍵III期研究（SPOTLIGHT和GLOW），采用的陽性標(biāo)準(zhǔn)非常明確：通過特定的免疫組化檢測(cè)，要求至少75%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)中等到強(qiáng)程度的膜染色。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)可不低，直接關(guān)系到哪些患者能從治療中獲益。

不過學(xué)界對(duì)陽性標(biāo)準(zhǔn)的探討一直沒停。早期的II期研究曾用過≥40%、≥50%甚至≥70%的標(biāo)準(zhǔn)，并且發(fā)現(xiàn)表達(dá)水平越高，療效可能越好。甚至一些新型療法如CAR-T，在表達(dá)水平相對(duì)較低的患者中也觀察到了療效。所以，未來這個(gè)“門檻”會(huì)不會(huì)調(diào)整，還需要更多數(shù)據(jù)。

四、預(yù)后還是預(yù)測(cè)？關(guān)鍵作用要分清

咱們做科研的，總喜歡探究一個(gè)指標(biāo)和患者生存的關(guān)系。關(guān)于CLDN18.2的預(yù)后價(jià)值，也就是它本身是否提示生存好壞，目前的研究結(jié)論并不統(tǒng)一。有些研究說高表達(dá)可能關(guān)聯(lián)更好或更差的生存，但很多高質(zhì)量分析發(fā)現(xiàn)，它和總生存期并沒有明確的關(guān)聯(lián)。

表1：評(píng)估CLDN 18.2在胃食管交界處癌/胃癌中預(yù)后作用的研究匯總

但是！它的預(yù)測(cè)價(jià)值可是實(shí)打?qū)嵉摹Ｋ^預(yù)測(cè)價(jià)值，就是它能告訴我們，哪種治療對(duì)患者有效。這才是CLDN18.2如今身價(jià)倍增的核心原因。數(shù)據(jù)顯示，符合上述高表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)的患者，接受靶向CLDN18.2的治療，療效顯著優(yōu)于單純化療。

五、治療武器庫：不止于單抗

提到靶向CLDN18.2，Zolbetuximab無疑是當(dāng)前的“明星藥”。它是一種單克隆抗體，能特異性地結(jié)合在癌細(xì)胞表面的CLDN18.2蛋白上。它的作用機(jī)制主要是調(diào)動(dòng)我們自身的免疫細(xì)胞（比如自然殺傷細(xì)胞）去攻擊癌細(xì)胞，也就是抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。

III期研究結(jié)果令人振奮：無論是聯(lián)合FOLFOX還是CAPOX方案，Zolbetuximab都能顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。當(dāng)然，惡心、嘔吐（尤其在治療初期）是需要注意的主要副作用。

但科學(xué)的腳步從未停止，研究者們的腦洞更大。雙特異性抗體像“雙頭導(dǎo)彈”，能同時(shí)結(jié)合CLDN18.2和免疫細(xì)胞（如CD3），把免疫細(xì)胞“拉”到腫瘤身邊進(jìn)行精準(zhǔn)殺傷。抗體偶聯(lián)藥物（ADC）? 則更像“生物導(dǎo)彈”，抗體負(fù)責(zé)導(dǎo)航，攜帶的強(qiáng)力化療藥作為“彈頭”，在腫瘤內(nèi)部定點(diǎn)爆破。甚至CAR-T細(xì)胞療法這種“活的藥物”也在探索中，通過基因改造讓T細(xì)胞自帶識(shí)別CLDN18.2的“雷達(dá)”，持久攻擊癌細(xì)胞。

表2：針對(duì)Claudin 18.2的療法的相關(guān)研究總結(jié)

六、臨床決策：當(dāng)多個(gè)靶點(diǎn)相遇

現(xiàn)實(shí)情況往往更復(fù)雜。一個(gè)患者的腫瘤可能同時(shí)存在多個(gè)生物標(biāo)志物。那么，CLDN18.2陽性患者中，HER2陽性、PD-L1高表達(dá)或MSI-H的比例高嗎？現(xiàn)有的數(shù)據(jù)給出了比較清晰的答案：CLDN18.2的表達(dá)與其他這幾個(gè)關(guān)鍵生物標(biāo)志物似乎沒有必然的聯(lián)系，它們是相對(duì)獨(dú)立分布的。

表3：Claudin 18.2陽性胃癌患者中預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的流行率

這就引出了一個(gè)實(shí)際的臨床難題：對(duì)于一個(gè)CLDN18.2陽性且PD-L1 CPS≥5的患者，一線治療是選“免疫+化療”還是“Zolbetuximab+化療”？目前還沒有頭對(duì)頭的比較研究。我的看法是，這需要綜合考量，比如患者的體力狀況、副作用耐受預(yù)期、甚至腫瘤的病理亞型等，進(jìn)行個(gè)體化決策。未來，如何排兵布陣、序貫使用這些武器，是研究的熱點(diǎn)。

結(jié)語

CLDN18.2的崛起，是胃癌精準(zhǔn)治療道路上又一個(gè)里程碑。它告訴我們，化療依然是基石，但靶向和免疫治療已經(jīng)不再是配角，而是可以根據(jù)患者腫瘤的“基因身份證”進(jìn)行精準(zhǔn)搭配的利器。

未來，除了HER2、PD-L1、MSI、CLDN18.2，可能還會(huì)有像FGFR2、NTRK這樣的新靶點(diǎn)加入檢測(cè)套餐。胃癌的治療正變得越來越“個(gè)性化”，雖然道阻且長(zhǎng)，但每多一個(gè)可選靶點(diǎn)，患者就多一分希望。作為科研博主，我期待也相信，隨著更多創(chuàng)新療法的成熟，我們終將能把胃癌變成一個(gè)可控可治的慢性病。

識(shí)別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入

抗體圈微信群！

請(qǐng)注明：姓名+研究方向！

本公眾號(hào)所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進(jìn)行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。