免疫逃逸關(guān)鍵軸！浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院：恢復(fù)TRM功能和重新激發(fā)抗腫瘤免疫的新型治療靶點(diǎn)

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院研究團(tuán)隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“PD-1 Inhibits CD4+ TRM-Mediated cDC1 Mobilization via Suppressing JAML in Human NSCLC”，本研究中，研究人員描繪了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的 CD4+ 組織駐留記憶 T 細(xì)胞（TRMs），并證明其轉(zhuǎn)錄和表型特征與小鼠模型中觀察到的極為相似。從機(jī)制上講，研究人員確定了共刺激分子 JAML 對 CD4+ TRM 介導(dǎo)的 cDC1 激活至關(guān)重要。與正常肺組織中的對應(yīng)細(xì)胞相比，腫瘤浸潤的 CD4+ TRMs 免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)升高，表明其處于功能失調(diào)狀態(tài)，同時 XCL1 表達(dá)顯著降低。NSCLC 腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)的 PD-1 信號傳導(dǎo)抑制了 JAML 的表達(dá)——這一效應(yīng)可通過 PD-1 阻斷逆轉(zhuǎn)——而 JAML 激動劑的施用進(jìn)一步增強(qiáng)了腫瘤攜帶小鼠中 PD-1 抑制劑的抗腫瘤功效。本研究結(jié)果揭示了 JAML 在促進(jìn) NSCLC 腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi) CD4+ TRM 介導(dǎo)的 cDC1 活化方面發(fā)揮的關(guān)鍵作用，并凸顯了針對 CD4+ TRM 進(jìn)行靶向治療以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法療效的轉(zhuǎn)化潛力。

非小細(xì)胞肺癌：CD4+ TRMs 功能與表型，免疫治療關(guān)鍵未知點(diǎn)

01

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）仍是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，盡管免疫治療取得了進(jìn)展，但只有部分患者能獲得持久的治療反應(yīng)。因此，更深入地了解局部免疫環(huán)境對于改善臨床結(jié)果至關(guān)重要。在肺部，組織駐留記憶 T 細(xì)胞（TRMs）能夠介導(dǎo)快速且局部的免疫反應(yīng)，對屏障保護(hù)和疾病控制起著關(guān)鍵作用。在組織駐留免疫細(xì)胞群中，盡管 CD8+ TRMs 已在多種實(shí)體瘤中與良好的預(yù)后和對治療的反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，但 CD4+ TRMs 的功能相關(guān)性和表型定義，尤其是在人類 NSCLC 中，仍不清楚。

JAML 通過分泌 XCL1 促進(jìn) CD4+ TRM 細(xì)胞中 cDC1 的動員

02

研究人員通過檢測非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中 T 細(xì)胞亞群的轉(zhuǎn)錄分布，研究了 CD4+ 組織駐留記憶 T 細(xì)胞（TRMs）中 JAML 的上游調(diào)控特征。在 TRM 細(xì)胞群中，JAML 表達(dá)較高的細(xì)胞（JAMLhigh）也表現(xiàn)出 XCL1 表達(dá)增加。此外，JAMLhigh CD4+ TRMs 上調(diào)了組織駐留相關(guān)基因（CXCR6、RUNX3、ITGA1 和 ZNF683），同時下調(diào)了免疫抑制分子（PDCD1、TIGIT、CD200、BTLA 和 TOX）和遷移相關(guān)受體（S1PR1、SELL 和 CCR7）。CD28 和 CD27 在 JAMLlow TRMs 中表達(dá)更高，這與分化程度較低以及與循環(huán)池的聯(lián)系更緊密相一致。通路富集分析進(jìn)一步表明，JAML 高表達(dá)的腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞（TRMs）在干擾素信號傳導(dǎo)、趨化因子介導(dǎo)的遷移、抗原呈遞、炎癥反應(yīng)以及 TGF-β 和 PI3K-AKT 通路中富集，這與激活和免疫調(diào)節(jié)表型一致。相反，JAML 低表達(dá)的 TRMs 在膽固醇生物合成和 p53 信號傳導(dǎo)等代謝程序中富集，反映出其激活程度較低。支持這些發(fā)現(xiàn)的是，單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）分析顯示，TRMs 中 JAML 的平均表達(dá)量與腫瘤內(nèi) cDC1 的豐度之間存在顯著的正相關(guān)。

為了進(jìn)一步評估 JAML 是否在功能上調(diào)節(jié) XCL1 的產(chǎn)生以及 cDC1 的募集，研究人員通過 CXADR-JAML 通路刺激腫瘤浸潤的 CD4+ TRM 細(xì)胞。與 CD28 共刺激相比，這種激活顯著增加了 XCL1 的產(chǎn)生，通過細(xì)胞內(nèi)流式細(xì)胞術(shù)測量得出。同時，趨化實(shí)驗表明，CXADR 的結(jié)合顯著增強(qiáng)了 CD4+ TRM 細(xì)胞募集 cDC1 的能力。此外，通過 siRNA 介導(dǎo)的 JAML 敲低 CD4+ TRM 細(xì)胞，顯著降低了其分泌 XCL1 和募集 cDC1 的能力。總之，本數(shù)據(jù)表明，在人類非小細(xì)胞肺癌中，JAML 的表達(dá)和激活對于腫瘤浸潤的 CD4+ TRM 細(xì)胞分泌 XCL1 以及隨后動員 cDC1 至關(guān)重要。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了 JAML 在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞遷移中的關(guān)鍵作用，并可能為通過靶向調(diào)節(jié) JAML 信號通路來增強(qiáng)抗腫瘤免疫提供新的見解。

共刺激的 JAML-CXADR 信號促進(jìn) CD4+ TRMs 招募 cDC1

結(jié)論

03

綜上，本研究結(jié)果表明，腫瘤浸潤的 CD4+ 組織駐留記憶 T 細(xì)胞（TRMs）通過 XCL1-JAML 軸協(xié)調(diào) cDC1 細(xì)胞的募集，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的抗腫瘤免疫景觀中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而這一過程受到 PD-1 信號通路的負(fù)向調(diào)節(jié)。這些發(fā)現(xiàn)不僅完善了人類癌癥中 CD4+ TRMs 的定義和功能理解，還為開發(fā)靶向 CD4+ TRMs 的新型免疫治療策略以及 NSCLC 的預(yù)后工具提供了堅實(shí)的基礎(chǔ)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507647

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進(jìn)行免費(fèi)報道（公眾號菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 熱門內(nèi)容 ★

01

02

03

04

05

06