Cell Rep｜尹鑫團隊揭示雙鏈RNA病毒逃逸哺乳動物免疫壓力的新機制

脊椎動物基因組中普遍存在顯著的 CpG 抑制現象，即 CpG 二核苷酸的出現頻率遠低于隨機序列的理論水平。 值得注意的是， RNA 病毒在進化中為適應宿主環境并逃避免疫壓力，會模擬宿主的這種低 CpG 特征 。 從而 導致 哺乳動物專嗜病毒的基因組 通常呈現較低的 CpG 頻率，而昆蟲專嗜病毒則不受此限制，反映了病毒與不同宿主互作中形成的獨特進化軌跡。

然而，蟲媒病毒—即通過昆蟲媒介在哺乳動物間傳播的病毒—表現出更加復雜的基因組特征。例如，登革熱病毒（ DENV ）和寨卡病毒（ ZIKV ）等在長期適應哺乳動物的過程中，基因組 CpG 頻率受到明顯抑制。與之形成鮮明對比的是，以藍舌病病毒（ BTV ）和流行性出血病病毒（ EHDV ）為代表的雙鏈 RNA （ dsRNA ）蟲媒病毒，卻在多節段基因組中保持了較高的 CpG 含量。這一特殊現象引出了一個關鍵科學問題：高 CpG 的 蟲媒 dsRNA 病毒如何逃避哺乳動物宿主的免疫壓力并實現有效感染？

針對這一問題，中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所尹鑫研究員團隊與荷蘭瓦赫寧根大學病毒學實驗室Monique vanOers教授、Jelke J. Fros教授合作，在Cell Reports雜志 發表了題為ZAP Inhibits Double-Stranded RNA Virus Infection by Degrading Negative-Strand RNA and Blocking Elongation Phase of Viral Protein Synthesis的研究論文。該研究證實，哺乳動物體內的鋅指抗病毒蛋白（ ZAP ）能夠廣譜抑制多種dsRNA病毒的復制，包括不同血清型的BTV和EHDV，但對非蟲媒傳播的輪狀病毒（ RV ）則無明顯限制作用。

以 BTV 為模型，研究進一步 闡釋 了 ZAP 限制 ds RNA 病毒復制的雙重機制：一方面， ZAP 通過與真核翻譯延伸因子 1A （ eEF1A ） 結合 ， 干擾 其與 eEF1B 的相互作用 ，從而特異性 阻斷 病毒蛋白翻譯的延伸階段；另一方面， 交聯免疫沉淀測序（ CLIP-seq ）和體外結合 實驗表明 ， ZAP 可特異性 優先識別病毒基因組中的負鏈 RNA ，并在核糖核酸外切酶 Xrn1 的 協助 下 將 其降解。

值得關注的是，研究發現 BTV 十個基因節段中，唯獨第五節段呈現出獨特的“低 CpG ”特征——該節段編碼的 NS1 蛋白在感染早期便大量表達，如同一支“先遣護衛隊”。功能實驗證實， NS1 能夠搶先結合病毒 RNA ，有效遮蔽 ZAP 可識別的位點，從而保護病毒基因組免遭降解。當研究人員通過同義突變技術提高該節段的 CpG 含量后，改造病毒的復制能力在細胞與動物模型中均顯著減弱。這一發現不僅從分子層面揭示了高 CpG 病毒如何“暗度陳倉”逃避宿主免疫，也為未來設計基于“ CpG 調控”的新型減毒疫苗提供了巧妙的思路。

該研究第一作者為中國農業科學院與荷蘭瓦赫寧根大學聯合培養博士生邵冉與中國農業科學院碩士研究生郗燦坤，通訊作者為中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所尹鑫研究員和荷蘭瓦赫寧根大學 Jelke J. Fros 教授。

原文鏈接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211-1247(25)01514-1

制版人：十一

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