喬治·丘奇最新Nature：重新定義癌癥轉(zhuǎn)移，揭開癌癥器官特異性轉(zhuǎn)移的營(yíng)養(yǎng)密碼

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

數(shù)十年來，科學(xué)家們一直致力于揭示是什么促使癌細(xì)胞通過一種名為轉(zhuǎn)移（metastasis）的過程擴(kuò)散到身體其他部位。這一多步驟事件——癌細(xì)胞離開原發(fā)灶，開始在體內(nèi)“流浪”，尋找新的“家園”繼續(xù)生長(zhǎng)，這是癌癥的一個(gè)顯著特征，與惡性程度高和預(yù)后不良相關(guān)，是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因。因此，迫切需要開發(fā)創(chuàng)新的治療策略。

長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們認(rèn)為，特定器官中的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)是決定癌細(xì)胞能否成功定殖的關(guān)鍵因素。然而，Nature期刊發(fā)表的一項(xiàng)最新研究顛覆了這一傳統(tǒng)觀點(diǎn)，該研究表明，單個(gè)營(yíng)養(yǎng)素的可用性并不能決定癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移偏好，而是多種營(yíng)養(yǎng)素以及癌細(xì)胞內(nèi)在特性之間復(fù)雜的相互作用共同決定了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移命運(yùn)。

該研究于 2026 年 1 月 7 日發(fā)表在了 Nature 期刊，論文題為：Nutrient requirements of organ-specific metastasis in breast cancer，哈佛醫(yī)學(xué)院George M. Church、Rakesh K. Jain及麻省理工學(xué)院Matthew G. Vander Heiden為論文共同通訊作者。

該研究量化了小鼠多種器官/組織中 124 種代謝物的絕對(duì)水平，并探究了其與乳腺癌細(xì)胞在不同器官中生長(zhǎng)能力的關(guān)系。研究團(tuán)隊(duì)通過基因工程改造具有廣泛轉(zhuǎn)移潛能的乳腺癌細(xì)胞，使其對(duì)特定營(yíng)養(yǎng)素產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)缺陷型，進(jìn)而評(píng)估這些細(xì)胞在不同組織部位的定殖能力。該研究還探究了不同組織中腫瘤生長(zhǎng)與營(yíng)養(yǎng)可用性及腫瘤生物合成活性之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了單個(gè)營(yíng)養(yǎng)素并不能決定乳腺癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位，確定了嘌呤合成是多種組織中腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必要條件，且這一表型與組織核苷酸可用性或腫瘤自身核苷酸合成活性無關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)表明，盡管某些代謝物的水平與轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)，但單一營(yíng)養(yǎng)素的水平不足以確定轉(zhuǎn)移偏好，微環(huán)境中多種營(yíng)養(yǎng)素之間復(fù)雜的相互作用決定了轉(zhuǎn)移性癌癥生長(zhǎng)的潛在部位，同時(shí)揭示了外在環(huán)境因素與內(nèi)在細(xì)胞特性在影響乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移定位中的相互依存關(guān)系。

癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的“營(yíng)養(yǎng)地圖”

研究團(tuán)隊(duì)首先繪制了小鼠多個(gè)器官的詳細(xì)“營(yíng)養(yǎng)地圖”，量化了 124 種代謝物在血漿、腦脊液以及六個(gè)不同組織間質(zhì)液中的絕對(duì)水平。

他們發(fā)現(xiàn)，不同器官/組織間的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境存在顯著差異：組織間質(zhì)液中的許多代謝物濃度高于血漿，而腦脊液中的營(yíng)養(yǎng)水平普遍較低，這可能是血腦屏障選擇性通透的結(jié)果。

有趣的是，核苷酸及相關(guān)代謝物是造成組織間差異的主要因素，而不是氨基酸。這意味著不同器官中核苷酸供應(yīng)的差異可能對(duì)癌細(xì)胞定植有重要影響。

定制版“營(yíng)養(yǎng)缺陷型”癌細(xì)胞

為了精確測(cè)試營(yíng)養(yǎng)可用性如何影響轉(zhuǎn)移，研究團(tuán)隊(duì)使用了基因編輯技術(shù)，構(gòu)建了需要外部補(bǔ)充特定營(yíng)養(yǎng)素的乳腺癌細(xì)胞系。這些細(xì)胞失去了自己制造特定營(yíng)養(yǎng)素的能力，必須從環(huán)境中獲取。

研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注了三陰性乳腺癌細(xì)胞系，通過 CRISPR-Cas9 技術(shù)敲除了合成天冬酰胺、精氨酸、絲氨酸、脯氨酸以及嘌呤和嘧啶的關(guān)鍵基因。這些經(jīng)過改造的細(xì)胞在缺乏相應(yīng)營(yíng)養(yǎng)的培養(yǎng)體系中無法正常增殖，但補(bǔ)充特定營(yíng)養(yǎng)素后生長(zhǎng)能力可以恢復(fù)。

出乎意料的結(jié)果

當(dāng)將這些改造后的癌細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)后，出現(xiàn)了令人驚訝的結(jié)果：盡管不同組織中的營(yíng)養(yǎng)水平差異很大，但營(yíng)養(yǎng)缺陷型細(xì)胞在低營(yíng)養(yǎng)組織中的生長(zhǎng)能力并沒有統(tǒng)一的規(guī)律。

例如，嘌呤合成通路在所有測(cè)試的細(xì)胞系和組織中都是必需的——敲除

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更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，組織中特定營(yíng)養(yǎng)素的濃度與其對(duì)應(yīng)合成通路的重要性之間缺乏一致性。例如，盡管大腦中的絲氨酸水平較低，但抑制絲氨酸合成酶 PHGDH 對(duì)不同乳腺癌細(xì)胞系的腦轉(zhuǎn)移的影響并不一致。

代謝活動(dòng)的深層洞察

為了深入了解腫瘤在不同組織中的代謝特性，研究團(tuán)隊(duì)使用了碳 13 標(biāo)記的葡萄糖來追蹤腫瘤細(xì)胞的代謝活動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)，腦腫瘤和乳腺脂肪墊腫瘤的代謝特征存在顯著差異：腦腫瘤中葡萄糖衍生的氨基酸標(biāo)記更高，表明大腦中的腫瘤合成氨基酸的需求更加強(qiáng)烈。

然而，這種增加的合成活動(dòng)并不總是轉(zhuǎn)化為對(duì)相應(yīng)合成通路的依賴。這表明癌細(xì)胞可能通過多種方式適應(yīng)不同的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境，包括上調(diào)營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、利用微環(huán)境中的支持細(xì)胞或從蛋白質(zhì)中回收營(yíng)養(yǎng)。

臨床意義與未來展望

這項(xiàng)研究對(duì)理解癌癥轉(zhuǎn)移機(jī)制和開發(fā)治療策略具有重要意義。它解釋了為什么針對(duì)單一代謝通路的療法在臨床上效果有限——因?yàn)榘┘?xì)胞能夠通過多種機(jī)制適應(yīng)不同的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境。癌細(xì)胞的代謝依賴性是由微環(huán)境中多種營(yíng)養(yǎng)素的水平與影響腫瘤代謝需求的細(xì)胞內(nèi)在因素之間復(fù)雜的相互作用所決定的。

這一發(fā)現(xiàn)也為未來癌癥治療提供了新思路：可能需要同時(shí)靶向多個(gè)代謝通路，或者根據(jù)腫瘤的具體特性和轉(zhuǎn)移位置設(shè)計(jì)個(gè)性化治療策略。

盡管這項(xiàng)研究只關(guān)注了乳腺癌，但其中揭示的原理可能適用于其他癌癥類型。隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境代謝復(fù)雜性的理解不斷深入，將有望開發(fā)出更有效的抗轉(zhuǎn)移療法，最終改善癌癥患者的生存前景。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09898-9