曾小峰教授：破局CTD-PAH治療困境，索特西普引領“雙重達標”新紀元

結締組織病（CTD）相關肺動脈高壓（CTD-PAH）是CTD患者死亡的關鍵影響因素之一。盡管目前治療手段不斷進步，但我國CTD-PAH診治不規范的現象仍普遍存在，CTD-PAH雙達標現狀并不理想。

近日，全球首創且目前唯一*激活素信號傳導抑制劑索特西普獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，用于WHO功能分級（FC）Ⅱ-Ⅲ級的肺動脈高壓（PAH，WHO第1組）成年患者，以改善患者的運動能力和WHO功能分級，為我國CTD-PAH患者帶來了全新的治療選擇。值此之際，醫脈通特邀風濕與自身免疫性疾病國家臨床醫學研究中心主任曾小峰教授，共同探討CTD-PAH的管理新路徑。

醫脈通：

CTD-PAH是風濕免疫疾病中最嚴重的并發癥之一，也是導致患者預后不良的關鍵因素。從臨床實踐出發，您認為當前我國CTD-PAH的診療現狀如何？還存在哪些未滿足的需求？

曾小峰教授

風濕與自身免疫性疾病國家臨床醫學研究中心主任/北京協和醫院風濕免疫科前任科主任

結締組織病相關肺動脈高壓（CTD-PAH）是結締組織病（CTD）患者的主要死亡原因，也是影響病情的重要危險因素。因此，改善CTD患者預后及生活質量，必須加強對肺動脈高壓（PAH）的干預。

CTD-PAH臨床表現復雜，早期癥狀缺乏特異性，發病隱匿，易被CTD本身的表現所掩蓋，導致診斷困難。數據顯示，約40%-73%的患者在確診時已達世界衛生組織功能分級III–IV級[1]。我國研究顯示，患者從出現癥狀至確診平均耗時2.2年，從確診到接受靶向藥物治療平均間隔2.6年[2]。盡管近年來PAH藥物取得顯著進展，患者長期預后仍不理想。歐洲最近的一項研究顯示，系統性硬化癥（SSc）相關PAH患者的1年、3年和5年生存率分別為85%、59%和42%[3]。北京協和醫院單中心CTD相關PAH隊列研究也顯示，系統性紅斑狼瘡相關PAH的5年生存率為61.0%；而SSc相關PAH 5年生存率僅為43.9%[4]。

CTD-PAH需要風濕免疫科、心臟科、呼吸科、影像科、重癥醫學科和康復科等多學科緊密協作，才能做到及時、準確和有效診治。然而在CTD-PAH的臨床診療中，風濕免疫科醫師往往缺乏對PAH及其繼發右心功能不全的警覺性和處理經驗，而心臟科和呼吸科醫師對CTD的診斷、分型、疾病活動度評估和免疫抑制治療又常感力不從心，結果導致CTD-PAH患者診斷延誤、病情判斷不準及治療不當，從而嚴重影響患者預后[5]。

醫脈通：

近年來，國內外指南均強調，CTD-PAH的治療目標是實現“雙達標”，即患者經治療后既要實現CTD病情緩解，同時也要實現PAH臨床控制達標。從風濕免疫科視角來看，您認為應如何推動CTD-PAH的雙達標？

曾小峰教授

風濕與自身免疫性疾病國家臨床醫學研究中心主任/北京協和醫院風濕免疫科前任科主任

CTD相關PAH治療原則是早期、個體化治療，最大程度地延緩疾病進展、降低器官損害，最終延長患者生存期，提高生活質量，改善預后。治療目標應是CTD和PAH“雙重達標”[6]。這一理念由北京協和醫院提出并獲國際認可。

• 精準診斷是達成雙重達標的基礎。首先應明確導致PAH的具體結締組織病類型（如系統性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕關節炎等），并嚴格鑒別其他類型肺動脈高壓（如左心疾病、肺部疾病或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓），以避免誤診誤治。右心導管檢查在首次確診中具有不可替代的作用，應積極推行；若條件受限，應將患者轉診至區域性PAH診療中心完成檢查，不應僅憑超聲心動圖結果即啟動治療。

• 精準評估則是實現雙重達標的保障。治療過程中，需同步監測CTD活動度（從中/高活動度降至低活動度或緩解）與PAH危險分層（達到并維持低危狀態）。這兩方面的準確評估直接關系到療效判斷與后續治療方案的調整。

• 治療上應堅持免疫抑制治療與靶向藥物治療并重。充分的免疫抑制對控制病情至關重要，但亦不可忽視PAH靶向藥物的作用。近年證據表明，早期聯合多通路靶向治療可顯著降低疾病惡化及死亡風險[7]。因此，僅治療原發病或僅處理肺動脈高壓均不足以實現理想結局，唯有堅持雙重達標，方能真正改善患者預后。

醫脈通：

在風濕與自身免疫性疾病國家臨床醫學研究中心（NCRC- RAD）的牽頭下，目前已建立了包括CTD-PAH在內的多個COE項目。您認為COE對于提高我國CTD-PAH的規范化診療水平、帶動整體醫療水平的均質化提升方面有何意義？

曾小峰教授

風濕與自身免疫性疾病國家臨床醫學研究中心主任/北京協和醫院風濕免疫科前任科主任

國內風濕免疫病診療水平存在顯著的不均衡性，體現在地區、城鄉乃至同一醫院不同科室之間。部分醫院風濕免疫科實力薄弱，或科室間協作能力不足，這些結構性差異直接影響CTD-PAH的診治質量。因此，提升規范化診療水平是關鍵的應對策略。

建設CTD-PAH診療中心（COE）是解決上述不平衡問題、整體提升診療規范化水平的重要途徑。COE建設對學科發展、診療規范化及醫療質量優化具有雙向促進作用：一方面能推動專科能力提升與規范化實踐，另一方面有助于促進醫療資源的均質化發展。通過以點帶面的輻射效應，COE能夠帶動周邊區域CTD-PAH診治水平的整體提高。

醫脈通：

近日，首個激活素信號傳導抑制劑索特西普在我國獲批。基于其獨特的作用機制，您如何評估此類藥物在幫助CTD-PAH患者實現“雙達標”，以及改善長期預后方面的潛在價值？您認為該藥將對現有的CTD-PAH治療格局產生怎樣的影響？

曾小峰教授

風濕與自身免疫性疾病國家臨床醫學研究中心主任/北京協和醫院風濕免疫科前任科主任

過去，CTD-PAH面臨的主要臨床困境是缺乏有效治療藥物。隨著科技進步，新型藥物的出現為疾病診療提供了更多手段，顯著改善了患者生活質量和預后。CTD-PAH的治療需堅持CTD 免疫抑制治療和PAH靶向藥物治療并重的原則。在CTD的治療方面，部分疾病已有相應的生物制劑獲批，但主要還是依靠激素、免疫抑制劑治療。在PAH的治療方面，傳統PAH藥物（內皮素受體拮抗劑、PDE-5抑制劑、前列環素類藥物）主要通過擴張血管來改善癥狀，無法從根本上解決血管增生的問題。

近期獲批的索特西普是首個用于PAH治療的激活素信號抑制劑，能夠選擇性地與激活素A和其他TGF-β超家族配體結合，通過改善促增殖和抗增殖信號之間的平衡，逆轉肺動脈高壓及其過度增殖和右心室重構[8]。

在關鍵性III期STELLAR研究中，在充分背景治療的前提下，索特西普組患者24周時6分鐘步行距離（6MWD）較基線增加40.8米，而安慰劑組僅增加1.0米。更重要的是，索特西普將患者的死亡或臨床惡化風險降低了84%[8]。另一項在CTD-PAH患者中的研究也顯示，索特西普治療24周后，6分鐘步行距離從211米增加至348米。平均肺血管阻力（PVR）從基線時的7.77 WU下降至4.53 WU，所有患者的WHO功能分級和補充氧氣需求均得到改善[9]。

總之，索特西普的獲批上市標志著PAH治療從“對癥治療”向“對因治療”的戰略性轉變。其通過逆轉肺血管重塑，有望從根本上改善患者的長期預后，為PAH患者帶來了新的治療希望。

專家簡介

曾小峰 教授

• 風濕與自身免疫性疾病國家臨床醫學研究中心主任

• 中國醫學科學院北京協和醫學院長聘教授（Tenured Professor）

• 疑難重癥及罕見病全國重點實驗室PI

• 中國醫師協會常務理事兼風濕免疫科醫師分會名譽會長（第三、四屆會長）

• 中華醫學會風濕病學分會名譽主任委員（第九、十屆主任委員）

• 中國康復醫學會常務理事及風濕免疫康復專業委員會主任委員

• 中國研究型醫院學會理事及風濕免疫專業委員會主任委員

• 中國老年醫學會風濕免疫學分會會長

• 北京整合醫學會副會長兼風濕免疫專業委員會主任委員

• 英文《Rheumatology and Immunology Research》雜志主編，《中華風濕病學雜志》主編

• 首都中西醫結合風濕免疫病研究所所長（西醫部）

• 海峽兩岸醫藥交流協會常務理事及風濕免疫專委會名譽主任委員

• 中國系統性紅斑狼瘡研究協組織（CSTAR）&國家風濕病數 據中心（CRDC）創始人和負責人

• 亞太風濕病學會聯盟（APLAR）前副主席

• 國家重點研發項目首席科學家

• 北京協和醫院科研委員會主任委員，風濕免疫科前任科主任

參考文獻：

[1] 張曉,趙久良,丁峰,等. 結締組織病相關肺動脈高壓診療規范[J]. 中華內科雜志,2022,61(11):1206-1216.

[2] 羅勤,柳志紅,奚群英,等. 中國動脈型肺動脈高壓患者生存現狀調查[J]. 中國循環雜志,2022,37(11):1111-1115.

[3] Distler O, et al. Treatment strategies and survival of patients with connective tissue disease and pulmonary arterial hypertension: a COMPERA analysis. Rheumatology (Oxford). 2024 Apr 2;63(4):1139-1146.

[4] Zhao J, et al. Clinical characteristics and survival of pulmonary arterial hypertension associated with three major connective tissue diseases: A cohort study in China. Int J Cardiol. 2017 Jun 1;236:432-437.

[5] 王遷,李夢濤,曾小峰. 持續積累臨床證據，提高我國結締組織病相關肺動脈高壓的診治水平[J]. 中華內科雜志,2021,60(5):396-399.

[6] 中國醫師協會風濕免疫科醫師分會風濕病相關肺血管/間質病學組,國家風濕病數據中心,國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心. 2020中國結締組織病相關肺動脈高壓診治專家共識[J]. 中華內科雜志,2021,60(5):406-420.

[7] 李夢濤,錢君巖,趙久良,等. 結締組織病相關肺動脈高壓規范診療[J]. 中華風濕病學雜志,2025,29(9):721-725.

[8] Hoeper MM, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023 Apr 20;388(16):1478-1490.

[9] Dagher C, et al. Sotatercept for Connective Tissue Disease-Associated Pulmonary Arterial Hypertension with Concomitant Interstitial Lung Disease: Efficacy and Safety Insights. J Clin Med. 2025 Jul 22;14(15):5177.

*截至2026年1月5日

撰寫：ZCJ

審校：ZCJ

排版：Zelda

執行：Zelda

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