Nature最新！超6萬樣本實錘：自閉癥和多動癥“病根”在這3個罕見基因

VOL 3717

注意缺陷多動障礙（ADHD），俗稱“多動癥”，是兒童期最常見的神經發育障礙之一，影響著全球約5%的兒童和2.5%的成人。

科學家們已經知道遺傳因素在ADHD發病中扮演著關鍵角色，其遺傳力高達77%-88%。

但過去的遺傳學研究多聚焦于在人群中較為常見的遺傳變異，這些變異雖然數量眾多，但每一個對疾病風險的貢獻都相對微小。

是否存在一些罕見但影響巨大的變異，直接推高了ADHD的風險？

近日，一項迄今為止規模最大的ADHD全外顯子組測序研究給出了肯定的答案。

來自丹麥iPSYCH項目及其國際合作團隊的研究人員，通過對超過6萬名個體的基因數據進行分析，鑒定出三個與ADHD顯著相關的罕見變異風險基因——MAP1A、ANO8和ANK2。

數據顯示，攜帶這些基因罕見有害變異的個體，患ADHD的風險顯著增加，最高達15.31倍。

文 | Jarvis

編輯 | Zoey_hmm

3個罕見基因，最高可將多動癥風險提升15倍

這項研究由丹麥奧胡斯大學生物醫學系迪特·德蒙蒂斯 (Ditte Demontis)和段金杰（音譯）作為共同第一作者。

該團隊通過丹麥倫德貝克基金會綜合精神病學研究計劃 (iPSYCH)，分析了8895 名 ADHD 人士和 53780 名對照者的外顯子組測序數據中的罕見編碼變異，鑒定出三個與 ADHD 相關的基因：MAP1A、ANO8和ANK2。

罕見編碼變異與注意缺陷多動障礙（ADHD）的關聯：圖a顯示人類染色體（1到22號染色體）上，與ADHD相關聯的變異，深紅色的點（即本次鑒定出的三個基因）是達到全外顯子組顯著性的基因；橙色的點是P值小于0.001但未達到全外顯子組顯著性的基因；灰色的點是不顯著的基因。圖b對比了三種不同類型的遺傳變異（罕見、常見、拷貝數變異）在頻率和風險效應上的差異。可以看到，罕見編碼變異（紅色）雖然頻率極低，但它們對個體的患病風險影響極大。

正常情況下，這三個基因對大腦發育和功能至關重要：

MAP1A，即微管相關蛋白1A，它負責神經元的基本機構如樹突、軸突等相關蛋白合成，如果表達出現錯誤，則可能導致神經遞質傳遞出現問題，導致神經元之間的信號傳遞出現擁堵或者混亂。

ANO8（八聯蛋白8）和ANK2（錨蛋白2）： 這兩個基因都與細胞膜上的“鈣離子通道”有關。鈣離子對神經元來說非常重要，它不僅是電信號的一部分，更是指揮細胞該干什么的“命令”。

其中ANO8主要與鈣離子平衡有關，ANK2則負責具體的鈣離子通道在哪。兩者出現問題，也都會導致大腦神經元之間的通訊不順暢。

但在部分ADHD人士體內，這些基因一旦發生罕見的變異，導致它們編碼的蛋白質功能異常。出現的典型后果就是神經元之間的通訊出現故障，對應會出現注意力控制和行為調節等問題。

該研究進一步研究發現，攜帶這些變異的個體，患ADHD的風險顯著增加：MAP1A變異者的風險是常人的13.31倍，ANO8為15.31倍，而ANK2為5.55倍。

同時，這三個基因并非“孤軍奮戰”，它們所編碼的蛋白質在細胞內形成了一個復雜的相互作用網絡，而這個網絡中富含了其他已知與神經發育障礙，如自閉癥、智力障礙等相關的風險基因。

該研究團隊據此認為，不同的神經發育障礙可能在分子層面共享著某些相似的致病路徑，也就是我們常見的多動癥共患自閉等情形。

比如MAP1A 的姊妹基因 MAP1B 中的罕見蛋白截斷變異 (rPTVs)，就會導致智力發育遲緩、自閉癥等后果。而ANK2則是自閉癥中已知的罕見變異風險基因。

三個ADHD風險基因（MAP1A、ANK2、ANO8）的蛋白-蛋白相互作用（PPI）網絡及其功能分析：圖e是基于單尾 Kolmogorov–Smirnov 檢驗的結果，展示了 PPI 網絡中與自閉癥 (ASD) 、發育障礙 (DDs) 或精神分裂癥 (SCZ) 相關的罕見變異風險基因的富集情況，顯示這三個ADHD基因確實參與了關鍵的神經發育過程，且這些過程與其他神經發育障礙（如自閉癥）共享機制。

3個罕見變異如何影響大腦發育？

該研究團隊采用今年基因相關研究中廣泛使用的“全外顯子組測序”技術，通過對比8895名ADHD患者和53780名對照者的外顯子組序列數據，最終鑒定出MAP1A、ANO8和ANK2這三個基因。

發現了致病基因只是第一步，更關鍵的是要理解它們是如何導致ADHD的。

研究人員利用公開的人類大腦發育基因表達數據庫（BrainSpan），追蹤了這些ADHD風險基因在大腦不同發育階段和區域的表達情況。

結果顯示，與普通基因相比，這些風險基因從胎兒期到成年的整個大腦發育過程中都保持著較高的表達水平。

這一點與常見變異風險基因傾向于僅在產前高表達的模式截然不同，提示罕見變異可能對大腦的結構和功能產生更持久、更深遠的影響。

為了更精準地定位受損的腦細胞，研究團隊結合了最前沿的單細胞測序數據分析技術。他們發現，這些ADHD風險基因在特定類型的神經元中表達尤為活躍，特別是那些負責產生多巴胺和γ-氨基丁酸（GABA）的神經元。

多巴胺是大腦中的一種重要神經遞質，與獎賞、注意力和運動控制密切相關，長期以來一直被認為在ADHD病理中起關鍵作用。GABA則是大腦中主要的抑制性神經遞質，對于維持神經環路的興奮-抑制平衡至關重要。

因此，這一發現從遺傳學的角度，也支持了“多巴胺失調假說”和“興奮-抑制失衡假說”，為理解ADHD的神經生物學機制，提供了新的證據。

此外，基因網絡分析還顯示，這些風險基因與涉及RNA加工、突觸前和突觸后功能的基因密切相關。

高風險基因對個體影響深遠

研究人員將遺傳數據與丹麥國家登記處的社會經濟數據相結合，發現在ADHD人士群體中，那些攜帶受限基因（即對有害變異耐受性差、在進化上高度保守的基因）罕見蛋白截斷變異的個體——也就是此次鑒定出的三個基因變異類型，其受教育水平和社會經濟地位 (SES)顯著更低。

具體來說，與對照組相比，這類ADHD人士僅完成小學教育或處于低社會經濟地位，如長期失業、領取救濟金的可能性要高出5到7倍。即使排除了合并智力障礙的患者，這一關聯依然存在。

這表明，罕見有害遺傳變異不僅增加了患病風險，還可能通過影響個體的認知功能和適應能力，進而對其長期的人生發展軌跡產生不利影響。

罕見遺傳變異對ADHD患者社會經濟地位（SES）、教育水平以及智商（IQ）影響。圖a：罕見有害變異不僅增加患ADHD的風險，還直接負面影響患者的長期生活結果（教育和經濟狀況），即使在智力正常的患者中也是如此；圖b：罕見有害變異，特別是發生在重要（受限）基因上的變異，對ADHD患者的認知功能有顯著的負面影響。

為了更直接地評估基因變異對認知的影響，研究團隊在一個包含962名成年ADHD患者的獨立樣本中進行了分析。

結果顯示，在受限基因中，每一個罕見的有害變異都會導致個體的智商（IQ）分數平均下降2.25分。

這進一步證實了罕見遺傳變異對認知功能的負面效應，也為解釋部分ADHD患者在學業和職業發展上面臨的挑戰提供了遺傳學依據。

另外，ADHD常與其他精神障礙共病，如自閉癥、智力障礙、精神分裂癥等。研究發現，合并智力障礙的ADHD患者，其總體罕見有害變異的負荷顯著增加。

而對于其他精神科合并癥，這種負荷的增加并非普遍存在于所有受限基因中，而是集中在與特定合并癥相關的特定基因集內。

例如，合并自閉癥的ADHD患者，在自閉癥風險基因集中的變異負荷更高；合并精神分裂癥的患者，在精神分裂癥風險基因集中的變異負荷更高。

研究還探討了常見遺傳變異和罕見遺傳變異在ADHD風險中的聯合作用。結果顯示，兩者對疾病風險的影響是疊加的。

也就是說，一個既攜帶高風險常見變異組合（多基因風險評分高），又攜帶罕見有害變異的個體，其患ADHD的可能性最高。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09702-8.

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