從“大海撈針”到“按圖索驥”：AI驅動抗體研發變革

在生物醫藥領域，單克隆抗體憑借其高特異性和良好的安全性，長期占據著全球治療藥物市場的核心地位。然而，傳統的抗體發現流程——無論是依賴動物免疫的雜交瘤技術，還是基于庫篩選的噬菌體展示技術——本質上都是一種基于隨機碰撞的“篩選”模式。

近年來，生成式人工智能（Generative AI）的跨代式演進正在徹底重塑這一格局。從基于擴散模型（Diffusion Model）的結構生成，到基于蛋白質語言模型（pLM）的序列預測，AI 已經能夠跳過天然免疫系統的限制，實現抗體的“從頭設計”（De novo Design）。這一轉變意味著科學家不再是在已有的生物庫中“大海撈針”，而是能夠根據靶點的原子級物理化學特征進行“精密繪圖”和“精準定制”。

本文旨在系統梳理當前全球范圍內最前沿的 AI 抗體設計模型。這些模型既包括來自首爾大學、哈佛大學、華盛頓大學等頂級學府的學術突破（如 RFdiffusion、AntiFold），也涵蓋了由 Xaira、Nabla Bio、Absci 等生物技術先鋒公司開發的商業化平臺。

通過對這些模型的技術架構、核心優勢及臨床應用成果的深度解析，我們得以窺見 AI 如何將抗體研發從“隨機篩選”時代加速帶入“數字化智造”時代。

01

GaluxDesign

公司

Galux (韓國)

簡介

GaluxDesign 是由韓國生物技術公司Galux 開發的頂尖生成式 AI 抗體設計引擎。該模型的核心使命是實現真正的“從頭設計”（de novo design），即在完全不參考現有抗體序列或已知抗體-抗體復合物結構的前提下，僅憑靶點蛋白的三維結構信息，就能在計算機虛擬空間內“畫”出與之完美匹配的抗體分子。

AI抗體設計相關數據

該模型的技術根基源于首爾大學Seok Chaok 教授在蛋白質折疊與相互作用領域的長期積累。在傳統研發中，針對某些“難成藥”靶點（如IL-11 或特定的離子通道），由于缺乏天然存在的結合抗體，研究人員往往無從下手。而GaluxDesign 展現了極強的創新能力，它能夠深入分析靶點表面的原子級物理化學特征，精確計算疏水性、電荷分布及氫鍵供體等參數，從而從零開始構建抗體。

在實際成果方面，Galux已通過該模型成功開發出針對PD-L1、HER2、EGFR、IL-11等 8個關鍵治療靶點的先導抗體。這些由AI 設計的分子不僅在體外實驗中表現出極高的親和力，其中部分候選藥物還通過了冷凍電鏡（Cryo-EM）的結構驗證。實驗結果顯示，抗體與靶點的實際結合方式與AI 預測的原子模型高度一致，這證明了GaluxDesign 在處理蛋白質動態交互方面具有極高的可靠性，將抗體研發從“隨機篩選”時代帶入了“精準定制”時代。

特色

?原子級精度預測：模型不僅生成抗體的氨基酸序列，還能以原子級別的分辨率預測其三維構象。這種精度允許研究人員在合成前就精準評估結合能（Binding Energy）和特異性。

?攻克“無參照”靶點：即使針對從未有抗體復合物結構的全新靶點（如細胞因子 IL-11），模型也能憑借底層的物理化學法則進行預測，極大地拓寬了抗體藥物的覆蓋范圍。

?結構驅動的驗證：與多數僅預測序列的語言模型不同，GaluxDesign 強調結構邏輯。它能有效識別靶點上極小的突變（甚至單個氨基酸的變化），從而設計出能夠區分野生型和突變型蛋白的高度特異性抗體。

?端到端流程：結合高效的能量函數計算與生成算法，模型能快速生成數千個候選分子，并通過內部算法剔除掉那些雖然結合力強但穩定性差（易聚集、溶解度低）的分子，確保設計的抗體具備良好的可生產性。

網址:https://galux.co.kr/

02

JAM （Joint Atomic Modeling）

公司

Nabla Bio

簡介

JAM (Joint Atomic Modeling) 是由哈佛大學 Church 實驗室孵化的Nabla Bio 公司所研發的核心 AI 引擎。作為一種新一代的多模態基礎模型，JAM的核心邏輯是將抗體設計視作一種極高維度的“語言生成”與“幾何構建”的統一體。在生物制藥領域，尋找理想抗體的過程往往被比作在浩如煙海的分子庫中撈針，而JAM 則利用深度學習技術，將這一過程轉變為精準的“定向導航”。

該模型不僅學習了數億條蛋白質的序列信息，還深度集成了高分辨率的蛋白質三維結構數據。這種“序列+結構”的雙重訓練，使JAM 具備了類似于大型語言模型（如GPT）的邏輯外推能力。當研究人員輸入一個特定靶點（如極難成藥的GPCR 蛋白）的結構信息時，JAM能夠像在搜索引擎中自動補全殘缺句子一樣，自動生成并補全能夠與之精準互補的抗體關鍵結合區域（CDR區）。

根據Nabla Bio 披露的測試數據，在針對極具挑戰性的多跨膜蛋白靶點時，JAM 設計的100 種抗體中，通常有 1到10 種能夠精準命中目標并表現出極強的結合親和力。這一成功率（10%左右）相較于傳統高通量篩選（往往低于0.1%）提升了數十倍甚至數百倍。更重要的是，JAM在生成序列時會同步優化分子的物理化學屬性，確保生成的抗體不僅“粘得牢”，而且“身體壯”——具備良好的熱穩定性和溶解度，從而極大地降低了后續工業化生產的失敗風險。

特色

?多模態融合架構： JAM 并不孤立地看待氨基酸序列，而是將原子級別的空間幾何位置與進化序列信息深度耦合。這種“聯合原子建模”使其能預測復雜的原子間作用力，確保生成的抗體在真實物理世界中具有穩定性。

?語義化的“自動補全”設計：模型將抗體設計模擬成一種條件概率填充。給定靶點的結構“上下文”，JAM能夠預測出最符合能量最低原理且最具結合潛力的抗體氨基酸排列方式。

?攻克“難成藥”靶點：針對如 GPCRs（G蛋白偶聯受體）和離子通道等傳統方法難以攻克的靶點，JAM能夠識別細微的結合口袋，繞過天然免疫系統的局限性，設計出自然界不存在的高性能分子。

?端到端的性能預測：除了設計結合能力外，該模型還能在生成階段同步評估抗體的“可成藥性”（Developability），包括避免聚集、減少免疫原性等關鍵指標，顯著縮短了從實驗室發現到臨床申報的周期。

網址:https://www.nabla.bio/

03

Zero-shot Generative AI

公司

Absci

簡介

Absci研發的Zero-shot 生成式 AI 模型代表了抗體發現領域的一項突破性范式轉移。在傳統的藥物研發中，AI模型通常需要依賴大量的“已知對”數據（即已知的特定靶點及其對應結合抗體的數據）進行學習。

然而，Absci的“零樣本”（Zero-shot）技術打破了這一限制：它能夠在沒有任何已知結合物數據的情況下，僅憑靶點的結構信息，直接生成具備功能性的全新抗體序列。

Absci官方抗體設計原理示意圖

這一能力對于處理那些人類從未攻克過、或缺乏歷史研究數據的“孤兒靶點”和新發傳染病具有至關重要的意義。Absci的模型通過對蛋白質語言深度邏輯的理解，能夠識別出靶點上最脆弱、最具治療潛力的結合表位，并精準地構建出與之匹配的抗體架構。在實際驗證中，該模型在設計針對HER2（乳腺癌關鍵靶點）等已知靶點的抗體時，展現出了令人驚嘆的創造力——它生成的抗體序列不僅與現有藥物（如曲妥珠單抗）完全不同，甚至超出了人類天然免疫系統所能產生的序列空間，這極大地降低了藥物專利沖突的風險。

更具競爭力的是，Absci將這一AI 模型深度集成到了其Integrated Drug Creation 平臺中。該平臺不僅僅是一個虛擬計算中心，更是一個龐大的生物實驗室系統。通過其專利的SoluPro大腸桿菌表達系統，AI 設計出的數百萬種抗體方案可以在短短一周內被轉化為真實的蛋白質，并在實驗室中進行實測。這種“干（AI）設計”與“濕（實驗室）驗證”的閉環迭代，使得模型能夠根據真實的實驗反饋迅速進化，將傳統需要數年才能完成的藥物發現流程縮短至幾個月。

特色

?“零樣本”生成能力：核心優勢在于無需針對特定靶點的歷史結合數據。模型通過學習數以億計的通用蛋白質折疊規律，掌握了結合界面的“普適密碼”，從而實現對全新靶點的“首發即命中”。

?濕實驗閉環驗證：與純計算公司不同，Absci 擁有強大的高通量蛋白質合成與篩選平臺。每周數百萬次的實驗數據會源源不斷地反饋給AI，通過這種“主動學習”（Active Learning）機制，極大地提高了設計的成功率。

?可成藥性一體化設計：該模型在生成抗體時，會同時考慮親和力、溶解度、熱穩定性以及表達量等多個維度。這意味著設計出的抗體不僅能治病，而且易于大規模工業生產。

?突破專利邊界：由于模型生成的序列具有高度的原創性，它能幫助藥企避開已有的序列專利陷阱，在競爭激烈的抗體藥物市場中開辟全新的技術路線。

網址:https://www.absci.com/

04

EVA

公司

LabGenius (英國)

簡介

LabGenius是一家總部位于倫敦的藥物研發先鋒，其核心平臺EVA?是一個高度自動化的抗體發現與優化引擎。在傳統抗體研發中，科學家往往需要在多個性能指標（如親和力、特異性、穩定性和可生產性）之間進行權衡，這種“顧此失彼”的局限性常導致藥物在臨床階段因脫靶毒性而失敗。EVA?的出現徹底改變了這一現狀。

該平臺的核心優勢在于其端到端的閉環迭代系統。不同于純粹的計算機模擬，EVA
將生成式AI 與先進的機器人自動化、合成生物學緊密結合。在每一輪研發循環中，AI模型會根據上一輪的實驗數據，在廣闊的蛋白質設計空間中自主生成數千個多特異性抗體方案。隨后，這些設計會被輸送至機器人實驗室進行自動化合成與功能測試，實驗產生的真實世界數據再反饋回模型中進行訓練。

LabGenius 的技術核心在于“主動學習（Active Learning）”驅動的實驗閉環

目前，LabGenius正利用EVA重點攻克腫瘤免疫療法中的副作用難題。通過設計能夠同時識別兩個或多個腫瘤相關抗原的多特異性抗體（Multispecific Antibodies），該平臺能夠像“電子鎖”一樣，只有在探測到腫瘤細胞特有的多個特征組合時才激活免疫攻擊。這種邏輯顯著提升了藥物的定位精度，有效避免了對攜帶單一靶點的健康組織的攻擊。其開發的 T細胞銜接器（TCE）資產已展現出卓越的選擇性，有望在2026 年為癌癥患者帶來更安全的治療選擇。

特色

?多目標協同優化（Multi-Objective Optimization）：采用貝葉斯優化算法，能夠同時針對親和力、溶解度和腫瘤殺傷選擇性等10 多個關鍵指標進行同步迭代，確保選出的分子在所有維度上都是最優的。

?極速閉環迭代：“設計-構建-測試-學習（DBTL）”循環周期僅為 6 周。通常經過 4輪循環（約24 周），模型就能從數百萬個潛在變體中鎖定最佳候選藥物。

?多特異性抗體工程：專注于設計具備“密度門控親和力”（Density-gated avidity）的復雜抗體，使其能精準區分高表達癌細胞和低表達正常細胞。

05

Chroma

公司

Generate:Biomedicines (美國)

簡介

Chroma是由Generate:Biomedicines 開發的生成式蛋白質設計模型。它被形象地譽為蛋白質領域的“DALL-E”，能夠根據特定的生物物理特征、對稱性甚至自然語言描述，直接在計算機中生成全新的蛋白質和抗體結構。在傳統研發中，優化現有抗體（如針對哮喘的替澤普單抗）往往需要經歷數輪繁瑣的濕實驗篩選，而Chroma 則通過深度學習技術，直接在設計空間內進行多維度的分子“微調”。

以GB0895 資產為例，Chroma 并不只是簡單地提高抗體對靶點TSLP 的親和力，它還同步優化了抗體的半衰期。通過對抗體恒定區與可變區的協同建模，AI能夠預測并改進分子在人體內的代謝動力學特性。

結果顯示，經過Chroma 優化的 GB0895 能夠使給藥周期從每月一次大幅延長至每半年一次。這種“長效化”的突破不僅提升了患者的用藥便利性，也標志著AI 能夠從底層邏輯上重構已知藥物的性能。目前，該項目已成功進入 I期臨床試驗，證明了Chroma 設計的分子在真實人體環境中的有效性與安全性。

特色

?擴散模型架構（Diffusion Model）：借鑒了圖像生成領域的擴散算法，通過從“隨機噪聲”中還原出符合物理法則的蛋白質原子坐標，實現從頭設計。

?多性能協同優化：能夠在設計初期就將親和力、溶解度、熱穩定性和半衰期等多個指標整合進生成邏輯，避免了后期反復修補。

?語言驅動設計：模型支持通過自然語言指令（如“設計一個高親和力且性質穩定的 TSLP 結合蛋白”）來引導生成過程。

網址:https://generatebiomedicines.com/

06

RFantibody & RFdiffusion

公司

Xaira Therapeutics (美國)

簡介

Xaira Therapeutics 是目前 AI 藥物開發領域融資規模最大（超過10 億美元）的初創企業。其核心技術由諾貝爾獎得主David Baker 教授的實驗室孵化，主要依賴于 RFantibody 和RFdiffusion 等一系列具有劃時代意義的蛋白質設計算法。

Xaira的核心方法論被稱為“協同進化”（Co-evolution）驅動的閉環設計。在該方法下，AI模型不再是靜態的工具，而是一個動態進化的生態系統。在研發初期，模型生成初版候選藥物；隨后，公司的大規模自動化平臺會生成海量的濕實驗數據，這些數據不僅包含“哪些分子結合了”，更包含“哪些分子沒結合”及其背后的物理原因。這些真實世界數據會不斷反哺給AI 模型。

模型原理示意圖

隨著迭代次數的增加，AI模型對特定生物物理空間的理解呈指數級提升。這意味著，到了研發的中后期，模型生成的前幾個候選藥物往往就已經是最終答案，所需的實驗迭代次數從傳統的數十次銳減至個位數。這種“越用越聰明、研發越快”的正向循環，極大地縮短了藥物從概念到先導化合物的挖掘時間。

特色

?基礎模型驅動：基于 David Baker 的 RosettraFold 架構，具備全球領先的蛋白質骨架與序列預測精度。

?端到端應用： AI 貫穿從生物學靶點發現、分子設計到臨床方案優化的全生命周期。

?超大規模實驗回傳：通過 FiCS Perturb-seq 等技術，產生高質量的單細胞級功能數據，作為模型進化的“養料”。

網址:https://www.xaira.com/

07

ESM-3

公司

EvolutionaryScale (由前Meta AI核心成員創建)

簡介

ESM-3是目前全球參數量最大、能力最強的多模態蛋白質基礎模型（最大版本達980 億參數）。它將蛋白質的序列(Sequence)、結構 (Structure) 和功能 (Function) 統一為一種離散的“生物語言”。它不再僅僅是一個預測工具，而是一個具備“編程生物學”能力的生成引擎。

evolutionaryscale設計蛋白原理示意圖

ESM-3最大的突破在于它模擬了地球 5億年的進化邏輯。用戶可以通過組合各種提示（Prompts）來引導模型。例如，你可以給它一個催化活性中心的坐標（結構提示），加上某種酶的關鍵詞（功能提示），再給它一段殘缺序列（序列提示），它能像ChatGPT 補全句子一樣，自動生成一個全新的、在自然界中從未存在過且具備生物活性的蛋白。它最著名的成果是設計出了一種與天然綠色熒光蛋白(GFP) 序列相似度極低但具備發光功能的新蛋白 esmGFP。

特色

多模態聯想能力。它是第一個能同時理解氨基酸排列、三維原子坐標和抽象功能標簽的模型。

網址:https://www.evolutionaryscale.ai/

08

Chai-1/Chai-2

公司

Chai Discovery (頂級硅谷AI藥研初創公司)

簡介

Chai-1是一款全原子分子結構預測模型，其性能在多個指標上超越了AlphaFold3。它的特色在于對蛋白質-配體(Protein-Ligand)、蛋白質-核酸以及復雜多聚體相互作用的精準捕捉，且支持無MSA (多序列比對) 模式，極大提升了對罕見序列的預測速度。

Chai設計抗體原理示意圖

Chai-2則是在Chai-1 基礎上的進階版，專注于全從頭（fully de novo）抗體設計。Chai-2實現了驚人的突破：在針對52 個從未有已知結合物的挑戰性靶點時，其設計的抗體在實驗室實測中達到了16%-20% 的命中率，這比傳統計算方法提高了 100 倍以上。這意味著研究人員可以跳過耗時數月的高通量篩選，直接在24 孔板中驗證少量AI 設計的分子。

特色

極致的原子級精度和“零樣本”抗體生成能力，特別擅長處理涉及配體和翻譯后修飾的復雜場景。

網址:https://www.chaidiscovery.com/

09

AntiFold

公司

牛津大學蛋白質信息學小組(OPIG)

簡介

AntiFold是一款專門針對抗體優化的逆折疊（Inverse Folding）模型。在抗體研發中，當我們通過 RFdiffusion 等模型得到了一個完美的骨架結構時，需要填入最合適的氨基酸序列。AntiFold正是為此而生：輸入抗體的三維構象，它能輸出哪些氨基酸序列最能維持該結構的穩定性。

AntiFold設計抗體原理示意圖

AntiFold基于ESM-IF1 模型并針對抗體專有數據進行了精調。它能精準預測抗體關鍵結合區(CDRs) 的序列恢復率。它的核心價值在于“序列搜索與優化”，能幫助科學家在不改變抗體三維架構的前提下，通過微調氨基酸來提升抗體的親和力、溶解度并降低免疫原性。

特色

抗體專用性極強。它能給每個殘基位點打分，告訴設計者哪些位置可以突變以增強性能，哪些位置絕對不能動。

網址:https://opig.stats.ox.ac.uk/webapps/antifold/

10

MAGE

原理示意圖

團隊

范德堡大學醫學中心 (Vanderbilt University Medical Center

簡介

該模型由范德堡大學醫學中心 (Vanderbilt University Medical Center, VUMC）Ivelin Georgiev教授團隊開發，相關研究成果于 2025 年 11 月發表于國際頂級期刊Cell。

MAGE 是一種基于蛋白質語言模型 (PLM) 的端到端人類單克隆抗體生成框架。它是首個證明能夠僅憑抗原序列（無需抗體模板或復雜的結構復合物信息）即可設計出具有實驗驗證活性的成對重/輕鏈抗體的 AI 模型。

MAGE 的底層架構源于對 Progen2（一種自回歸解碼器大語言模型）的深度微調。研究團隊利用大規模抗體-抗原配對序列數據庫，使模型學習到了抗原特征與抗體可變區序列之間的映射邏輯。與DiffAb 依賴三維坐標不同，MAGE 通過處理氨基酸序列的語義空間，實現了從抗原“提示詞”到抗體“響應序列”的直接轉換。

特色

無模板的從頭生成 (Template-free Design)：MAGE 突破了傳統方法對初始抗體模板或 CDR 框架的依賴，能夠直接針對目標抗原生成全新的、成對的人類抗體V_H和 V_L序列。

零樣本學習能力 (Zero-shot Learning)：模型展現出極強的泛化性能，能夠針對訓練數據中從未出現過的新型抗原（如 H5N1 禽流感病毒）設計出具有結合力的抗體，這對于應對突發流行病具有重要意義。

序列驅動的高通量特性：由于模型運行在序列維度而非高耗能的結構模擬維度，MAGE 在設計速度上具有顯著優勢，能夠快速生成具有高度多樣性的候選抗體庫。

實驗驗證的有效性：在針對 SARS-CoV-2、RSV-A 和H5N1 的實測中，MAGE 生成的抗體表現出高達28%-45% 的結合成功率，部分抗體表現出納克級的強中和效力。

新穎的生物學發現：冷凍電鏡解析顯示，MAGE 生成的抗體擁有不同于天然抗體的結合模式和新型 CDR 序列，拓寬了人類對抗體功能空間的認知。

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