Nat Genet |?劉軒堯團隊揭示蛋白互作介導的反式調控是連接遺傳變異、蛋白功能與復雜疾病的重要機制

遺傳變異如何通過分子調控網絡影響復雜性狀和疾病，是人類遺傳學研究的核心問題之一。盡管近年來cis-eQTL 和 cis-pQTL 的研究極大加深了我們對基因局部調控機制的理解，但越來越多的證據表明，大部分 GWAS 位點難以通過近端（cis）調控直接解釋，其作用往往是間接的、網絡化的。遠端調控（trans-regulation）因此被認為是連接遺傳變異與疾病表型的重要橋梁，但其分子機制仍缺乏系統性刻畫，尤其是在蛋白水平。

2026年1月7日，芝加哥大學劉軒堯團隊在Nature Genetics雜志發表了題為Protein–protein interactions shape trans-regulatory impact of genetic variation on protein expression and complex traits的研究論文。研究聚焦于蛋白質豐度的反式遺傳調控，系統分析了遺傳變異如何通過蛋白–蛋白相互作用（protein–protein interaction,PPI）網絡影響蛋白表達，并進一步作用于復雜性狀和疾病。作者利用UK BiobankPharma Proteomics Project（UKB-PPP）的大規模血漿蛋白質組數據，對trans-pQTL的特征、作用機制及其在疾病遺傳學中的功能進行了全面研究。

1. 蛋白層面的反式調控效應顯著強于轉錄層面

通過對 pQTL 與 eQTL 的系統比較，研究發現：與 mRNA 表達相比，蛋白質表達中的trans遺傳效應更強，trans-pQTL 在蛋白表達遺傳力中所占比例顯著高于 trans-eQTL 在轉錄表達中的比例。更重要的是，大量 trans-pQTL 并不伴隨對應的 trans-eQTL，說明相當一部分蛋白的trans調控并非通過轉錄水平介導，而是存在蛋白特異性的、轉錄后調控機制。

2. 僅具有 trans-pQTL的基因更接近疾病基因特征

作者進一步從進化角度評估 trans-pQTL靶基因的特性。結果顯示，僅具有trans-pQTL、但缺乏 cis-pQTL的基因往往受到更強的進化選擇約束（高 pLI 值），其特征與 GWAS 識別的疾病相關基因高度相似。相比之下，具有cis-pQTL的基因整體上進化約束較弱。在 GWAS 共定位分析中，trans-pQTL與復雜性狀 GWAS 位點的共定位比例顯著高于cis-pQTL，進一步表明trans-pQTL在疾病遺傳機制解析中具有更高的信息量。這些結果支持一個重要觀點：疾病相關基因往往并不容易在cis調控層面被檢測到，而是通過trans網絡效應體現其功能影響。

3. 蛋白互作是trans-pQTL的關鍵分子機制

在機制層面，研究發現trans-pQTL的效應高度富集于蛋白–蛋白相互作用網絡中。trans-pQTL更傾向于定位于編碼區，尤其是錯義突變；trans-pQTL的效應基因與其靶蛋白之間更可能存在直接或間接的蛋白互作關系，而非通過轉錄因子調控。這些結果表明，遺傳變異可通過改變蛋白結構或蛋白間的計量平衡，進而在PPI網絡中“級聯式”地影響多個蛋白的豐度，這是蛋白trans調控的重要分子基礎。

4. 基于 PPI 的 trans-pQTL 系統定位

基于上述發現，作者進一步發展了一套以 PPI 網絡為核心的 trans-pQTL 定位策略。通過整合多個 PPI 數據庫，并利用 Markov 聚類方法構建蛋白互作模塊，作者將多變量 trans-PCO 方法擴展至蛋白互作層面，從而顯著提升了檢測弱但協同的trans遺傳信號的能力。在嚴格去除血細胞組成等系統性混雜效應后，研究最終鑒定出 17,662 個可靠的 trans-pQTL，影響 961 個 PPI 網絡，其中相當一部分為傳統單蛋白分析無法發現的新信號。這些 trans-pQTL 在獨立蛋白質組數據集中表現出良好的重復性，證明了結果的可靠性。

5. trans-pQTL 顯著提升 GWAS 位點的功能解釋能力

在 27 種復雜性狀的 GWAS 共定位分析中，平均每個性狀約 36% 的 GWAS 位點可與 PPI 層面的 trans-pQTL 發生共定位，顯著高于傳統 cis-QTL 分析的解釋能力。大量 GWAS 位點顯示出對同一 PPI 網絡的trans調控效應，從而將遺傳信號明確地指向具體的生物過程和細胞通路。典型案例包括血小板功能、免疫調控和炎癥反應相關的 PPI 網絡，這些網絡為 GWAS 位點提供了清晰、可解釋的分子機制。

6. 多個疾病 GWAS 位點在trans層面收斂至關鍵 PPI 網絡

尤為重要的是，研究發現多種自身免疫疾?。ㄈ珙愶L濕關節炎、系統性紅斑狼瘡和炎癥性腸病）的多個 GWAS 位點，在trans調控層面收斂至相同的 PPI 網絡和信號通路。這些 PPI 網絡富集于 B 細胞和 T 細胞調控、細胞因子反應和炎癥信號通路中，其中多條通路已被現有藥物靶向，或具有明確的藥物開發潛力。這一結果表明，PPI 層面的 trans-pQTL 分析不僅有助于解析疾病遺傳機制，也為藥物靶點發現和藥物再利用提供了新的思路。

圖1 多個風濕性關節炎（RA）的GWAS位點收斂至免疫相關的PPI網絡

7. 總體意義

總體而言，本研究首次在全基因組尺度上系統性地揭示了PPI介導的蛋白反式調控是連接遺傳變異、蛋白功能與復雜疾病的重要機制。研究強調，理解復雜性狀遺傳基礎必須超越轉錄層面，轉向蛋白網絡和功能模塊層面的調控結構。該工作為 GWAS 功能注釋、疾病機制解析以及藥物靶點發現提供了新的理論框架和分析范式。

該研究由芝加哥大學劉軒堯實驗室完成，博士后李璟輝為本文的第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41588-025-02449-y

制版人： 十一

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