Nucl?Acids Res丨王曉曉等揭示小核RNA質量監控機制確保剪接體組裝的準確性

非編碼小核RNA（ small nuclear RNA ,snRNA ）是剪接體的核心組成 部分 ， 負責識別并去除前體信使 RNA （ precursor messenger RNA ， pre-mRNA ）中的內含子 ， 是真核生物基因表達過程中不可或缺的關鍵步驟。作為一種高度動態的大分子機器，剪接體的正確組裝依賴于一系列精密而復雜的生物學過程。然而， snRNA 在成熟過程中如何接受質量控制 ， 以確保剪接體的準確裝配，長期以來仍缺乏系統性的認識。

2024 年，德國哥廷根大學HeikeKrebber團隊在Nature發表研究指出， mRNA 及非編碼 RNA 的精準加工與核輸出機制，對基因表達的精細調控以及細胞快速應答外界環境變化至關重要【1】（ ）。 該研究為理解 RNA 質量監控在基因調控中的普遍作用提供了重要理論基礎 。

在所有 snRNA 中， U6 具有顯著的獨特性。 U6 與 其它 snRNA 不同之處在于其由 RNA 聚合酶 III 轉錄 ， 其 RNA– 蛋白復合物（ snRNP ）組成也存在明顯差異。 與 之前 被認為始終停留在細胞核中的人類 U6 不同， 酵母 U6 在細胞核與細胞質之間穿梭 的 原因 在 之前 仍存在爭議。 Heike Krebber 團隊 前期研究 表明 ，包括 U6 在內的所有酵母 的 snRNA 前體 都需要經歷核輸出、細胞質成熟和再入核 的過程【2】。 當 snRNA 的核輸出或加工過程受阻時，會直接導致剪接體組裝缺陷并引發廣泛的剪接錯誤【2】。 然而，作為內含子剪接反應核心組分的 U6 ，其出核、加工及成熟的具體分子機制此前仍 未有報道 。

2026 年 1 月 13 日，德國哥廷根大學 的 Heike Krebber 教授（ 本文 第一通訊作者） 與 王曉曉 博士（ 本文 第一作者）在 Nucleic Acids Research 期刊上 在線 發表了題為

Initial spliceosomal U4/U6 di-snRNA formation occurs in the cytoplasm of

Saccharomyces cerevisiae

and requires a guard protein mediated quality control

首先， Lhp1 作為 新鑒定到的 一種 “ 守衛蛋白 ” ， 避免 新生成的 pre-U6 （未加工成熟的 U6 ） 立即發生 降解 。當 U6 特有的 Lsm -ring 組分 正確加載 ， Lhp1 招募核輸出受體 Mex67 ， 介 導 U6 轉運至 細 胞質。相反，當 U6 組裝 出現缺陷時， Lhp1 會阻止 與 Mex67 的結合，并轉而招募不同的 RNA 降解機制 TRAMP 復合物以及 細胞核外切體 nuclear exosome 。 總體而言， Lhp1 以類似開關的方式發揮作用：要么通過與 Mex67 的結合促進 RNA 核 輸出，要么通過 招募 降解因子促進錯誤 RNA 的降解 。

P re-U4/pre-U6 snRNA 二聚體 （ di-snRNA ）并非如以往 猜測 的那樣發生在細胞核中 。 在 細 胞質中， 未成熟的 pre-U 6 與 Prp2 4 結合，促進其與未成熟的 pre-U4 配對形成 U4/U6 二聚體。 該 研究 推測 細胞質中的 di-snRNP 形成同樣是一個受質量控制調節的成熟步驟，對功能性剪接體至關重要。 為 了 驗證這一 猜想 ， 研究人員 構建了多種突變體以產生大量缺陷 pre-U6 。對 U6 中 Prp24 結合 位點 的突變導致細胞質中 pre-U6 水平 略有增加，而在缺失 5′ - 外切核酸酶 Xrn1 或去帽因子 Dcp1 、 Dcp2 時，這種增加尤為 顯著 。 這表明 pre-U6 受到監控，無法與 U4 配對的 U6 會被滯留在細胞質中，直至被清除。 值得注意的是 ， 盡管 U4 并不 直接 參與內含子的剪接反應，但 阻礙 U4/U6 二聚體 的形成導致 了細胞內 內含子的剪接發生錯誤。 有趣的是， pre-U4 僅在 pre- U6 存在時才會被滯留，而在 完全缺失 pre- U6 的情況下， pre-U4 不會在細胞質中滯留，這表明 U4 的 細胞質滯留依賴于 U6 。

重要的是， di-snRNP 的形成同樣受 到 守衛蛋白 的 調控。 mRNA 保衛蛋白 Npl3 、 Gbp2 和 Hrb1 可與不同的降解酶相互作用 ，包括 5′ - 外切核酸酶 Xrn1 或去帽因子 Dcp1 和 Dcp2 ，監控 pre-U4/pre-U6 snRN P 二聚體的正確組裝。

人類細胞 與酵母類似 ， U1 、 U2 、 U4 和 U5 也會穿梭至細胞質以獲得 Sm -ring ，其 重新進入細胞核 同樣依賴核轉運蛋白（ karyopherin ），而 Mtr10 和 Cse1 為酵母中的對應蛋白。 相比之下， U6 在人類中被認為始終停留在細胞核內 。 然而，在酵母中，正確的 U4/U6 配對 會促使 Lsm -ring 與入核受體 Cse1 和 Mtr10 的 結合，從而使結合 Prp24 和 Lhp1 的 di-snRNA 被重新導入細胞核 。

因此，該研究強調，非編碼RNA在不同細胞區室中經歷分步成熟與精細監控，是確保剪接體正確組裝和功能穩定的關鍵環節。區室化的組裝過程及“守衛蛋白”介導的監控機制可防止錯誤的di-snRNP破壞剪接體，凸顯了ncRNA質量控制的重要性。更為重要的是，該工作表明RNA質量監控機制并非僅局限于編碼RNA，而是廣泛存在于非編碼RNA的生物合成過程中，為理解RNA質量控制的調控機理提供了新的視角。

王曉曉博士現加入四川大學生物治療全國重點實驗室張禎威教授團隊，未來將重點開展 snRNA 的 加帽 、 修飾機制及其在腫瘤發生發展中的作用研究。誠摯歡迎相關領域同行交流與合作。

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論文鏈接：https://doi.org/10.1093/nar/gkaf1500

制版人： 十一

參考文獻

1. Coban I, Lamping JP, Hirsch AG et al. dsRNA formation leads to preferential nuclear export and gene expression.Nature2024; 631 :432–8.

2. Becker D, Hirsch AG, Bender L et al. Nuclear pre-snRNA export is an essential quality assurance mechanism for functional spliceosomes.Cell Rep2019;27:3199 –3214.

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