Cell Res：徐瑞華院士團隊等揭示甲硫氨酸代謝促進腫瘤發生的新機制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

新陳代謝是生物學的一個重要組成部分，通過 RNA 的轉錄和翻譯過程實現快速且廣泛的重編程。代謝還控制著負責可逆 RNA 修飾（例如 m6A）的酶的活性。

m6A 是高等真核生物中 mRNA 上最常見的內部修飾。m6A 具有廣泛的影響，已被證明參與 RNA 穩定性、剪接和翻譯的調控，而 m6A 的失調則與多種發育疾病以及癌癥的發展密切相關。m6A 修飾由 METTL3–METTL14 復合物催化，這是一種 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依賴的 RNA 甲基轉移酶。FTO 作為首個 RNA 去甲基化酶的發現，則突顯了 m6A 修飾的可逆性和動態性。

代謝在影響表觀遺傳學和細胞命運決定方面發揮著重要作用。然而，代謝酶和代謝物以及它們在 RNA 表觀遺傳學中的調控機制，目前仍不清楚。

2026 年 1 月 19 日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華院士、鞠懷強研究員、南方醫科大學李博教授等，在Cell Research期刊發表了題為：The AHCY–adenosine complex rewires mRNA methylation to enhance fatty acid biosynthesis and tumorigenesis 的研究論文。

該研究揭示了甲硫氨酸代謝調控腫瘤發生的一個全新機制——AHCY-腺苷復合物重塑 mRNA 的m6A修飾水平，促進脂肪酸合成和腫瘤發生。該研究發現了癌癥代謝中的一個關鍵“開關”，為理解和治療癌癥開辟了新方向。

甲硫氨酸代謝產生底物S-腺苷甲硫氨酸（SAM），其參與調控表觀遺傳修飾（例如 mRNA 的 m6A 修飾），這對多種細胞過程至關重要，尤其是腫瘤發生。

然而，甲硫氨酸代謝是否涉及獨立于 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的表觀遺傳機制，以及此類機制在腫瘤發生中發揮何種作用，目前仍不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊發現，腺苷高半胱氨酸酶（Adenosylhomocysteinase，AHCY）-腺苷（ADO）復合物，以非全局性方式提高 mRNA 的 m6A 修飾水平，促進脂肪酸合成和腫瘤發生。

具體來說，腺苷通過與甲硫氨酸代謝酶AHCY結合形成AHCY-腺苷復合物來提高 mRNA 的 m6A 水平，而非依賴腺苷受體。腺苷與 AHCY 形成的復合物促進了 AHCY 的二聚化，其中腺苷對于 AHCY 二聚體的穩定性至關重要。AHCY 二聚體阻礙了 FTO 在 Q86 位點與含 VWDRACH 基序的 RNA 結合，從而提高 m6A 修飾水平并上調脂質生成基因，尤其是 ACACA 和 SCD1，最終導致脂質代謝的重編程。相反，失去二聚化或 FTO 結合能力但保留水解酶活性的 AHCY 突變體，能夠抑制脂質生成和腫瘤生長，而不會顯著影響由 AHCY 介導的甲硫氨酸分解代謝。在小鼠中敲除 AHCY 以及在腫瘤細胞和患者來源的異種移植模型中破壞 AHCY 二聚化，會抑制腫瘤生長。

AHCY-腺苷復合物促使 AHCY 二聚化，從而抑制 FTO 活性并提高 mRNA 的 m6A 修飾水平，最終促進脂肪酸合成和腫瘤發生

這些研究結果表明，甲硫氨酸代謝與 mRNA 的 m6A 修飾之間存在一個關鍵的不依賴于 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的聯系，該聯系會影響去甲基化酶的底物特異性。甲硫氨酸循環與脂質代謝之間這種新穎的關聯，為抗癌療法提供了新策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01213-5