STTT：卞修武院士等綜述癌癥惡病質(zhì)的分子基礎(chǔ)及治療進(jìn)展

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腫瘤細(xì)胞與宿主之間的動(dòng)態(tài)相互作用在癌癥惡病質(zhì)（Cancer Cachexia）的發(fā)病機(jī)制中所發(fā)揮的重要作用已日益受到重視，癌癥惡病質(zhì)是一種影響約 50% - 80% 癌癥患者的綜合征，不同類型的惡性腫瘤其發(fā)病率各不相同。盡管癌癥惡病質(zhì)十分常見，但對(duì)其進(jìn)展的全面理解（即從跨生物體、細(xì)胞和分子層面的綜合視角來看），仍難以捉摸。

2026 年 1 月 13 日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（西南醫(yī)院）卞修武院士、金鳳實(shí)驗(yàn)室/陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三軍醫(yī)大學(xué)（大坪醫(yī)院）王斌教授、重慶市中醫(yī)院張璇博士等，在 期刊發(fā)表了題為：Cancer cachexia: molecular basis and therapeutic advances 的綜述論文。

該綜述深入探討了癌癥惡病質(zhì)中相關(guān)靶器官及其調(diào)控作用，尤其關(guān)注通過各種機(jī)體交互軸進(jìn)行的宏觀環(huán)境相互作用。該綜述還強(qiáng)調(diào)了系統(tǒng)性代謝重塑（癌癥惡病質(zhì)的一個(gè)顯著特征）在調(diào)控腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這些細(xì)胞反應(yīng)反過來會(huì)擾亂遠(yuǎn)處器官的能量代謝，并通過分泌多種激活特定信號(hào)通路的介質(zhì)來破壞機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)，加劇癌癥惡病質(zhì)。

該綜述全面總結(jié)了這些復(fù)雜的細(xì)胞和分子網(wǎng)絡(luò)，它們構(gòu)成了系統(tǒng)代謝重編程與炎癥級(jí)聯(lián)之間相互調(diào)侃的動(dòng)態(tài)關(guān)系。值得注意的是，針對(duì)生物體代謝重塑與癌癥相關(guān)炎癥之間多方面的相互作用進(jìn)行研究，在臨床轉(zhuǎn)化方面前景廣闊，這從一系列旨在緩解癌癥患者惡病質(zhì)的創(chuàng)新治療策略和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中可見一斑。

癌癥惡病質(zhì)是一種全身性炎癥反應(yīng)，通常在癌癥進(jìn)展過程中表現(xiàn)為體重減輕以及肌肉和脂肪組織萎縮，這些特征主要源于能量消耗增加、代謝亢進(jìn)和厭食。

在臨床上，1）六個(gè)月內(nèi)體重減輕 ≥ 5%；2）體重指數(shù)（BMI）<20 kg/m2 的患者體重減輕 ≥ 2%；3）肌少癥患者體重減輕 ≥ 2%，就要考慮癌癥惡病質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)，值得注意的是，肥胖患者的癌癥惡病質(zhì)臨床診斷可能會(huì)被延誤，因?yàn)樗麄兊母?BMI 可能會(huì)掩蓋脂肪減少和骨骼肌萎縮，從而無法滿足惡病質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

癌癥惡病質(zhì)會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，加劇治療相關(guān)的毒性反應(yīng)，并使癌癥患者的死亡率顯著增加 20% - 30%。不同腫瘤類型中惡病質(zhì)的發(fā)生率各不相同，胰腺癌、胃腸道癌和肺癌與癌癥惡病質(zhì)的關(guān)系更為密切，約占所有病例的 40% - 70%。在患有這些腫瘤的患者中，癌癥惡病質(zhì)的惡化與癌癥的進(jìn)展相伴而生，這可能與上消化道腫瘤導(dǎo)致的進(jìn)食減少和消化紊亂有關(guān)。

目前，癌癥惡病質(zhì)被認(rèn)為是一種涉及多個(gè)組織和器官的全身性代謝綜合征，包括肌肉骨骼、骨骼、脂肪、神經(jīng)、胃腸和肝臟組織。這引發(fā)了一個(gè)問題：腫瘤如何影響遠(yuǎn)端器官？最近的一些研究報(bào)道，腫瘤可以通過神經(jīng)、血液和淋巴網(wǎng)絡(luò)，借助代謝物和炎癥因子與遠(yuǎn)端器官進(jìn)行交流。因此，炎癥細(xì)胞因子和代謝物可能在介導(dǎo)器官間相互作用中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

該綜述推測(cè)，分解代謝激活和合成代謝抑制是癌癥惡病質(zhì)患者的重要特征，代謝重塑可能引發(fā)各種細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。隨后，免疫和基質(zhì)細(xì)胞從原發(fā)器官通過循環(huán)系統(tǒng)擴(kuò)散，并分泌各種炎癥因子，例如 TNF-α、IL-6 和 TGF-β 家族成員，從而誘導(dǎo)骨骼肌和脂肪組織分解代謝，形成一個(gè)調(diào)節(jié)環(huán)路。因此，多器官相互作用或細(xì)胞間通訊以及由此引發(fā)的炎癥因子介導(dǎo)的全身性紊亂可能會(huì)導(dǎo)致癌癥惡病質(zhì)。

在該綜述中，作者們強(qiáng)調(diào)了不同器官之間以及代謝物-炎癥因子在癌癥惡病質(zhì)宏觀環(huán)境和微觀環(huán)境中的相互作用的重要性。

癌癥惡病質(zhì)研究的時(shí)間線和重要里程碑

基于過去 5 年發(fā)表的研究得出的癌癥惡病質(zhì)患者的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，癌癥惡病質(zhì)的患病率因地區(qū)和腫瘤類型而異

癌癥惡病質(zhì)中系統(tǒng)代謝重塑與細(xì)胞炎癥反應(yīng)相互作用概述

癌癥惡病質(zhì)中的跨器官相互作用

研究表明，癌癥惡病質(zhì)是多個(gè)器官相繼失衡的結(jié)果，就像倒下的多米諾骨牌：

大腦首先受到影響，控制食欲的神經(jīng)回路被破壞，腫瘤產(chǎn)生的炎癥因子通過血液進(jìn)入大腦，改變了下丘腦中調(diào)控饑餓感的信號(hào)。

腸道菌群失調(diào)，屏障功能受損，導(dǎo)致細(xì)菌毒素進(jìn)入血液循環(huán)，引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)。

肝臟代謝紊亂，能量平衡被打破，無法正常合成蛋白質(zhì)和代謝毒素。

脂肪組織出現(xiàn)“白色脂肪褐化”，即儲(chǔ)存能量的白色脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)橄哪芰康暮稚荆铀倌芰肯摹?/p>

肌肉蛋白質(zhì)分解加速，合成減少，導(dǎo)致肌肉萎縮和功能喪失。

這些器官通過“腸-腦軸”、“腸-肝軸”、“腸-肌軸”等途徑相互通信，形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共同推動(dòng)癌癥惡病質(zhì)的發(fā)展。

癌癥惡病質(zhì)中的代謝重塑及其對(duì)細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用

腫瘤相關(guān)炎癥改變癌癥惡病質(zhì)患者的機(jī)體代謝狀態(tài)

代謝紊亂與炎癥反應(yīng)形成了惡性循環(huán)。腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞在代謝壓力下被激活，釋放大量炎癥因子，例如 IL-6、TNF-α 等。這些炎癥因子進(jìn)一步擾亂全身代謝，導(dǎo)致更多組織損傷和炎癥信號(hào)釋放。特別值得注意的是，乳酸、酮體等代謝產(chǎn)物不僅能直接導(dǎo)致肌肉萎縮，還能影響免疫細(xì)胞功能，形成自我強(qiáng)化的循環(huán)。

惡病質(zhì)相關(guān)肌肉和脂肪萎縮中的炎癥配體激活信號(hào)通路

傳統(tǒng)上，癌癥惡病質(zhì)的治療主要集中在營(yíng)養(yǎng)支持和刺激食欲上。但新研究指出了更為精準(zhǔn)的治療方向——

日本已批準(zhǔn)首款惡病質(zhì)治療藥物 Anamorelin，這是一種 Ghrelin 受體激動(dòng)劑，在臨床試驗(yàn)中顯示能增加患者肌肉質(zhì)量和體重；

靶向特定炎癥因子的抗體藥物也顯示出潛力。例如，靶向 GDF15 的 Ponsegromab 在早期臨床試驗(yàn)中改善了患者的體重和活動(dòng)水平；

調(diào)控腸道菌群可能成為新策略，研究表明，特定益生菌和短鏈脂肪酸可以改善腸道屏障功能，減輕全身炎癥。

某些代謝干預(yù)手段，例如補(bǔ)充特定氨基酸衍生物、ω-3 脂肪酸等，也被證明可以緩解癌癥惡病質(zhì)癥狀。

總體而言，惡病質(zhì)的詳細(xì)機(jī)制十分復(fù)雜，盡管已確定了若干病因并開發(fā)了相關(guān)藥物，但針對(duì)癌癥惡病質(zhì)的新興藥物和其他干預(yù)策略仍極為有限。由于旨在識(shí)別癌癥惡病質(zhì)系統(tǒng)機(jī)制的研究遠(yuǎn)未飽和，因此針對(duì)這一主題開展更多研究可能會(huì)有助于更全面地了解癌癥惡病質(zhì)的發(fā)展進(jìn)程。因此，有必要更系統(tǒng)地整合免疫學(xué)和代謝組學(xué)方法，并利用最佳的動(dòng)物模型來模擬惡病質(zhì)狀態(tài)，從而發(fā)現(xiàn)癌癥惡病質(zhì)的新靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02331-7