餓死癌細胞，限制飲食讓 T 細胞逆襲殺癌！

研究證實，飲食限制（Dietary restriction，DR，即減少熱量攝入但不導致營養不良）能延緩哺乳動物腫瘤生長，還可延緩年齡相關疾病（包括癌癥）。DR具有抗腫瘤潛力且可能與免疫相關，CD8+ T 細胞功能依賴代謝調控，但易在腫瘤微環境中耗竭，因此需明確DR是否通過代謝重編程調控CD8+ T 細胞命運，揭示其抗腫瘤的免疫機制，為優化癌癥治療策略提供理論基礎。

2025年12月，Nature Metabolism雜志刊登一篇研究，Dietary restriction reprograms CD8+ T cell fate to enhance anti-tumour immunity and immunotherapy responses，揭示飲食限制（DR）通過重編程CD8+ T 細胞命運增強抗腫瘤免疫力及免疫治療響應的機制。

首次，先了解下這項研究的核心結論：飲食限制通過升高酮體（尤其是β-羥基丁酸，βOHB），重編程腫瘤微環境中CD8+T細胞的代謝與功能，抑制腫瘤生長并增強抗PD1免疫治療的效果，而T細胞內在的酮體氧化是關鍵機制。然后，倒推回去看下作者研究過程中具體有哪些關鍵的發現。

1.DR抗腫瘤依賴CD8+ T 細胞。DR顯著增加腫瘤浸潤CD8+效應 T 細胞（Teff，PD1低表達）比例，提升其顆粒酶B（GZMB）、干擾素-γ（IFNγ）等細胞毒性分子表達，同時減少終末耗竭 T 細胞（TexTerm）積累。另外，缺乏成熟 T 細胞的Rag2?/?小鼠、裸鼠或CD8+ T 細胞耗竭后，DR抗腫瘤效應完全消失，證實CD8+ T 細胞是DR發揮作用的必需細胞。

2.酮體代謝是CD8+ T 細胞重編程的核心驅動。DR使腫瘤中βOHB水平升高，βOHB為CD8+ T 細胞提供能量，增強線粒體膜電位和三羧酸循環（TCA）活性，促進乙酰輔酶A（乙酰-CoA）生成，提升代謝適應性和效應功能。此外，敲除CD8+ T 細胞酮體氧化關鍵酶（BDH1和OXCT1）雙敲除（DKO）小鼠，CD8+ T 細胞線粒體功能下降、耗竭增強，DR無法發揮抗腫瘤作用，直接驗證酮體氧化的必要性。

3.DR與抗PD1治療協同增效。DR聯合抗PD1治療使無病生存期顯著延長（部分小鼠80天仍無腫瘤），遠優于單獨DR或抗PD1治療。協同效應通過擴大CD8+效應 T 細胞的比例、降低終末耗竭 T 細胞頻率實現，且依賴 T 細胞酮體氧化（DKO小鼠中協同效應消失）。

4.臨床轉化潛力優秀。DR可通過GLP-1激動劑（如司美格魯肽）模擬，無需嚴格飲食限制即可實現部分代謝效應。過繼性T細胞治療（如CAR-T）中，體外暴露于DR樣環境或增強T 細胞酮體氧化能力，提升其體內抗瘤持久性和功效。此時，一條清晰的機制線路誕生：DR→升高βOHB→增強CD8+ T 細胞TCA循環/線粒體功能→促進效應 T 細胞擴張、抑制終末耗竭→單獨或聯合抗PD1治療抑制腫瘤生長。

細細品來，這篇文章在研究角度上極具創新，揭示飲食限制抗腫瘤的全新免疫代謝機制，打破傳統認知并提供新的治療思路！