免疫治療時代，PD-L1為何要升級成腫瘤微環(huán)境檢測！

腫瘤微環(huán)境中出現(xiàn)了一類新的生物標(biāo)志物，即空間表型特征，其通過mIHC技術(shù)可在一張組織切片上同時檢測多種蛋白，全景展示腫瘤免疫微環(huán)境以及細(xì)胞間原位空間信息，解決了當(dāng)前免疫治療預(yù)測中尚未充分滿足的臨床需求。

免疫治療，

為無數(shù)腫瘤患者帶來了新希望。

但一個冰冷的現(xiàn)實是：

平均響應(yīng)率，

仍徘徊在20%~30%之間。

這意味著，

大部分患者滿懷期待，

卻可能等不到想要的療效。

為什么？

問題可能出現(xiàn)在“路標(biāo)”上。

01

當(dāng)前的“路標(biāo)”，還不夠準(zhǔn)

我們依靠生物標(biāo)志物來指路，

告訴醫(yī)生，患者是否適合免疫治療。

最常用的“路標(biāo)”，是PD-L1。

然而，這個指標(biāo)并不完美。

PD-L1陽性的患者，

響應(yīng)率大約在40%。

但令人困惑的是，

PD-L1陰性的患者，

也有約13%的響應(yīng)機會。

這個“路標(biāo)”，

漏掉了一些本該獲益的人，

也錯誤地指引了部分無效的患者。

另一個被看好的“路標(biāo)”，

是TMB（腫瘤突變負(fù)荷）。

情況類似：

TMB高的患者響應(yīng)率約40%，

TMB低的患者也有約20%可能有效。

FDA批準(zhǔn)的這些“路標(biāo)”，

顯然不夠完美和精準(zhǔn)。

我們迫切需要一張更精準(zhǔn)的“作戰(zhàn)地圖”。

一張理想的“作戰(zhàn)地圖”應(yīng)該能：

讓有效者清晰顯現(xiàn)（陽性響應(yīng)率>80%），

讓無效者提前規(guī)避（陰性響應(yīng)率<5%）。

這張地圖在哪？

答案，藏在腫瘤的內(nèi)部世界里。

02

腫瘤內(nèi)部，有一個被忽略的“指揮部”

腫瘤不是一團簡單的癌細(xì)胞。

它內(nèi)部是一個復(fù)雜的“社會”，

稱為腫瘤微環(huán)境（TME）。

這里有癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、

成纖維細(xì)胞及腫瘤血管系統(tǒng)等。

它們相互作用，共同決定戰(zhàn)局。

在這個微環(huán)境里，

近年發(fā)現(xiàn)了一個關(guān)鍵角色：

三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS） 。

你可以把它理解為，

免疫系統(tǒng)在腫瘤前線建立的

一個“前沿作戰(zhàn)指揮部”。

它既非胸腺、骨髓這類“中央軍校”（初級淋巴器官），

也非脾臟、淋巴結(jié)這類“常駐兵站”（二級淋巴器官）。

TLS，是就地組建的“戰(zhàn)時指揮部”（三級淋巴器官） ，

由T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等精銳部隊組成，

與淋巴組織有相似的結(jié)構(gòu)和功能。

結(jié)構(gòu)成熟時，

內(nèi)部還會有“作戰(zhàn)情報中心”，即生發(fā)中心。

它的存在，意味著免疫系統(tǒng)

不僅發(fā)現(xiàn)了敵人，

而且正在前線高效地組織反擊。

大量研究證實，

腫瘤中存在TLS，尤其是成熟TLS的患者，

預(yù)后更好，對免疫治療的反應(yīng)也更強。

TLS，很可能就是那個

我們尋找的更精準(zhǔn)的 “路標(biāo)” 。

03

從“點”到“面”，技術(shù)的飛躍

既然TLS如此重要，

我們該如何看見它、評估它？

傳統(tǒng)病理技術(shù)，像是舉著一個“手電筒”。

一次只能照亮一個點（比如CD8+T細(xì)胞），

難以準(zhǔn)確評估多指標(biāo)間的表達關(guān)系，

看不清細(xì)胞之間的布局和協(xié)作關(guān)系。

而現(xiàn)代技術(shù)，已經(jīng)可以打開“全景天窗” 。

這就是多重?zé)晒饷庖呓M化（mIHC）技術(shù)。

mIHC能在同一張組織切片上，

同時給3-9種蛋白標(biāo)記不同的顏色，

再結(jié)合計算機輔助圖像分析，

讓我們能一眼看清：

T細(xì)胞在哪、B細(xì)胞在哪、

濾泡樹突狀細(xì)胞在哪，

它們是否聚集成了TLS，

這個TLS結(jié)構(gòu)是否成熟……

從靜態(tài)的“蛋白表達量”，

升級為動態(tài)的“細(xì)胞空間關(guān)系”。

這正是腫瘤微環(huán)境檢測的核心優(yōu)勢。

一項發(fā)表在《JAMA Oncology》上的大型研究，

分析了超過8,000名癌癥患者的樣本。

結(jié)果明確顯示：

mIHC技術(shù)預(yù)測免疫治療反應(yīng)的準(zhǔn)確性（AUC=0.79），

顯著高于單獨使用PD-L1（0.65）或TMB（0.69），

甚至比PD-L1+TMB聯(lián)合預(yù)測（0.74）還要好。

科學(xué)證據(jù)已經(jīng)指明，

看清微環(huán)境，才能更準(zhǔn)確地預(yù)測療效。

04

未來已來：共識引導(dǎo)的TLS臨床應(yīng)用

這種轉(zhuǎn)變并非空想，

它正在迅速走入臨床實踐的視野。

2025年CSCO＆CACA聯(lián)合發(fā)布的

《肺癌TLS評估及臨床應(yīng)用中國專家共識》，

為TLS的檢測與應(yīng)用提供了權(quán)威指導(dǎo)。

共識推薦，檢測TLS至少應(yīng)評估：

CD8（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）、

CD20（B細(xì)胞）、

CD23（濾泡樹突狀細(xì)胞）

這三個關(guān)鍵指標(biāo)。

根據(jù)CD8、CD20、CD23的表達情況，

可將TLS分為：

未發(fā)現(xiàn)TLS：CD20/CD23均未表達；

不成熟TLS：只有CD8/CD20表達；

成熟TLS：CD8/CD20/CD23均表達，

且出現(xiàn)免疫細(xì)胞聚集體（>50個細(xì)胞）。

其中成熟TLS是預(yù)測免疫治療獲益的關(guān)鍵指標(biāo)。

這正是mIHC技術(shù)可以輕松實現(xiàn)的。

因此，《共識》強烈推薦，

有條件的醫(yī)療機構(gòu)，

可使用mIHC定量分析TLS密度、大小和數(shù)量，

以及TLS中各類TILs組成及浸潤豐度，

綜合評估TLS是否存在及成熟度。

更令人振奮的是，

TLS指標(biāo)與PD-L1相互獨立。

這意味著，

那些PD-L1陰性、

原本可能被放棄免疫治療的患者，

只要腫瘤中存在成熟的TLS，

就很可能從治療中獲益。

這實實在在地

擴大了免疫治療的受益人群 。

而對于沒有TLS、

免疫細(xì)胞浸潤少的“冷腫瘤”，

可以先通過聯(lián)合治療改造微環(huán)境，

再進行免疫治療。

從PD-L1檢測升級成TLS（含PD-L1）檢測，

這就是精準(zhǔn)醫(yī)療的進化之路。

mIHC-TLS檢測panel，可包含：

CD8/CD20/CD23/pan-CK/PD-L1/DAPI，

其中，CK標(biāo)記腫瘤細(xì)胞，

DAPI標(biāo)記細(xì)胞核。

05

免疫治療的下一個十年，

必然是更加精準(zhǔn)的十年 。

我們無法滿足于一個

會讓三分之一有效患者漏掉、

又讓部分無效患者承受副作用的“路標(biāo)”。

升級我們的“地圖”，

從單一點位到全景微環(huán)境，

是科學(xué)發(fā)展的必然，

也是臨床迫切的所需。

腫瘤微環(huán)境檢測，

特別是基于mIHC對TLS的評估，

為我們打開了一扇新的大門。

門后，

是更清晰的患者分層、

更有效的治療選擇，

和更多被點燃的生命希望。

這條路，

我們已經(jīng)走在上面。

在免疫治療時代，PD-L1作為傳統(tǒng)生物標(biāo)志物的局限性日益凸顯。而腫瘤微環(huán)境中的三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）及其檢測技術(shù)（如mIHC）的出現(xiàn)，為我們提供了新的希望和方向。通過深入探索TLS的奧秘，我們有望開啟腫瘤免疫治療的新篇章，為更多患者帶來福音。

參考資料：

1.Lu S, Stein JE, Rimm DL, Wang DW, Bell JM, Johnson DB, Sosman JA, Schalper KA, Anders RA, Wang H, Hoyt C, Pardoll DM, Danilova L, Taube JM. Comparison of Biomarker Modalities for Predicting Response to PD-1/PD-L1 Checkpoint Blockade: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2019 Aug 1;5(8):1195-1204.

2.Cancer immunotherapy: the quest for better biomarkers. Nat Med 28, 2437 (2022).

3.Locke D, Hoyt CC. Companion diagnostic requirements for spatial biology using multiplex immunofluorescence and multispectral imaging. Front Mol Biosci. 2023 Feb 9;10:1051491.

4.Jahangir CA, et. al., Image-based multiplex immune profiling of cancer tissues: translational implications. A report of the International Immuno-oncology Biomarker Working Group on Breast Cancer. J Pathol. 2024 Mar;262(3):271-288.

5.國家病理質(zhì)控中心、中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會、中國臨床腫瘤學(xué)會腫瘤病理專家委員會等，《實體腫瘤PD-L1免疫組織化學(xué)檢測專家共識2021版》.《中華病理學(xué)雜志》,2021年7月第50卷第7期.

6.董麗媛, 王燕妮, 魯智豪. 三級淋巴結(jié)構(gòu)在腫瘤免疫治療中的研究進展[J]. 中國腫瘤臨床, 2023, 50(14): 733-739.

7.中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會肺癌協(xié)作組 中國臨床腫瘤學(xué)會非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會. 非小細(xì)胞肺癌三級淋巴結(jié)構(gòu)評估及臨床應(yīng)用中國專家共識 (2025版). 中國肺癌雜志, 2025,28(2):95-104.