【JOC】DMAP-Tf 又立功！直接活化羧酸制備惡唑環！收率高達97%

4,5-二取代惡唑衍生物，更是眾多天然產物和生物活性分子的關鍵構建單元。傳統合成 4,5-二取代惡唑的方法多依賴活化羧酸衍生物（如酰氯、酸酐、酯類）與活化甲基異腈反應，常需使用強堿基、腐蝕性試劑或金屬催化劑（如銀、銅），存在反應步驟繁瑣、廢物生成多、后處理困難等問題。盡管羧酸是有機合成中通用、易獲取且穩定的原料，但直接從羧酸一步合成惡唑的報道極少。

2025年， Lahu N. Chavan等人報道了 一種高效、便捷的4,5-二取代惡唑合成方法，該方法以羧酸為直接原料，采用易獲取且穩定的三氟甲磺酰吡啶鎓試劑（化學計量用量）。整個轉化過程通過原位生成酰基吡啶鹽中間體，隨后與異氰基乙酸酯或對甲苯磺酰甲基異氰化物反應實現。該轉化具有廣泛的底物適用范圍和良好的官能團耐受性（包括位阻較大、反應活性較低的底物或含敏感官能團的底物）。【

J. Org. Chem.

研究團隊以3-氟苯甲酸（1a）與異氰基乙酸乙酯（2a）為模型反應底物，對反應條件進行了系統優化。

堿的影響：無堿或使用三乙胺（NEt?）、N,N - 二異丙基乙胺（DIPEA）時未檢測到目標產物；使用 1,4 - 二氮雜二環 [2.2.2] 辛烷（DABCO）時，室溫反應 60 分鐘僅獲得 40% 收率；使用 1,8-二氮雜二環 [5.4.0] 十一碳-7-烯（DBU）僅檢測到痕量產物；而使用DMAP 作為堿時，室溫反應 60 分鐘收率提升至 70%。進一步優化顯示，當DMAP 用量增加至 1.5 當量、反應溫度升至 40℃時，僅需 30 分鐘即可獲得96%的優異收率。

溶劑篩選：二氯甲烷（CH?Cl?）的效果優于二甲亞砜（DMSO）、四氫呋喃（THF）、1,4 - 二氧六環和乙腈（MeCN），后者部分未檢測到產物或收率顯著降低（如 1,4 - 二氧六環中收率 37%）。

最終確定的標準反應條件為：羧酸（1.0 當量）、DMAP-Tf（1.3 當量）、DMAP（1.5 當量），以二氯甲烷為溶劑（0.1 M），40℃反應（芳香族底物 30 分鐘，脂肪族底物及對甲苯磺酰甲基異氰化物參與反應時為 3 小時）。

底物范圍與反應適用性

芳香族與雜芳香族羧酸：該方法對多種取代芳香族羧酸和雜芳香族羧酸具有良好兼容性，目標惡唑產物收率在70%-97% 之間。鄰、間、對位取代的芳香族羧酸均可順利反應，雜芳香族底物（如吡啶、呋喃、噻吩、異喹啉、異惡唑、吲哚衍生物）也能高效轉化，產物 3ja-3sb 收率最高達 94%。芳香環上的鹵素取代基（F、Cl、Br、I）耐受，為后續交叉偶聯官能化提供了可能（如 3aa-3ca、3ja）；α- 氧代羧酸（如苯乙二醛酸）成功生成目標產物 3ea，收率 92%；異氰基乙酸酯上的酯基（甲基、乙基、叔丁基）對反應收率無顯著影響（如 3gb、3ia）；二元羧酸（如對苯二甲酸）和含氧化膦基團的羧酸也能高效反應，產物 3ta、3ua、3ub 收率優異。

脂肪族羧酸與特殊異氰化物：一級和二級脂肪族羧酸反應速率較慢，但延長反應時間至3 小時后仍能獲得良好收率（如 3vc-3d’a）；順式-3-苯基丙烯酸也能以高收率生成對應產物 3e’a。對甲苯磺酰甲基異氰化物與芳香族、脂肪族羧酸的反應雖稍顯遲緩，但仍能獲得中等到良好的收率（如 3vd、3c’d、3f’d）。

實際應用：該方法成功應用于生物活性分子的后期官能化，(R)-(+)-α- 硫辛酸和雌酮-3-羧酸轉化為對應惡唑產物 3g’c、3h’a，收率良好至優異；FDA 批準藥物丙戊酸和丙磺舒的后期官能化產物收率分別為82% 和 93%（3i’d、3j’a）。

在克級合成中，以乙酰丙酸甲酯和甲基異氰基乙酸酯為原料，經兩步反應（先合成惡唑中間體 3wc，再經 6 N 鹽酸水解）成功制備 FDA 批準前藥 5-ALA，總收率 65%，且克級反應收率與毫克級反應一致。此外，反應中使用的堿 DMAP 可通過重結晶回收再利用，進一步提升了工藝的實用性和成本效益。

反應機理

研究團隊提出了合理的反應機理：首先，羧酸底物被原位活化生成三氟磺酰混合酸酐；隨后，DMAP對該活化中間體進行親核進攻，形成酰基吡啶鹽中間體 B；中間體 B 與去質子化的烷基異氰基乙酸酯通過離子機制反應生成中間體 C；最終，中間體 C 經環化反應生成目標惡唑產物。

作者建立了一種實用的4,5 -二取代惡唑合成方法，該方法以羧酸為直接原料，采用穩定的三氟甲磺酰吡啶鎓試劑和活化甲基異氰化物作為反應底物。該反應具有廣泛的底物適用范圍和良好的官能團耐受性，成功實現了 5-氨基乙酰丙酸的克級合成以及生物活性化合物的后期官能化，凸顯了該轉化在藥物合成領域的實際應用價值。

參考資料：Rapid and Scalable Synthesis of Oxazoles Directly from Carboxylic Acids；Lahu N. Chavan,* Gouthami Pashikanti,* Mark M. Goodman, and Lanny S. Liebeskind；

J. Org. Chem.