余金權(quán)團(tuán)隊(duì)：銅催化的 γ-C(sp3)–H 官能化環(huán)化方法

飽和及部分飽和的氮雜環(huán)和氧雜環(huán)廣泛存在于藥物、農(nóng)用化學(xué)品和天然產(chǎn)物中，常表現(xiàn)出顯著的生物活性，因而被視作藥物研發(fā)中的優(yōu)先骨架。傳統(tǒng)合成方法主要依賴分子內(nèi)親核取代或縮合反應(yīng)，而環(huán)加成、烯烴復(fù)分解、烯烴環(huán)化以及環(huán)擴(kuò)張等策略也極大地拓展了合成手段。近年來，為減少對(duì)底物預(yù)官能化的依賴，直接活化未活化的 C(sp3)–H 鍵以實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)雜原子環(huán)合（intramolecular heteroatom-tethered C(sp3)–H functionalization）已成為構(gòu)建此類雜環(huán)的高效策略。其中，基于自由基的途徑正經(jīng)歷復(fù)興，得益于一系列高效、溫和催化體系的開發(fā)。

近日，余金權(quán)團(tuán)隊(duì)近期報(bào)道了一種以簡單 N-甲氧基酰胺為自由基前體的銅催化體系。基于此，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)展了一種氧化還原中性、銅催化的 γ-C(sp3)–H 官能化環(huán)化方法，可高效構(gòu)建多種氮雜環(huán)與氧雜環(huán)，包括不同環(huán)大小的環(huán)狀磺酰胺、環(huán)醚和內(nèi)酯。

該策略的關(guān)鍵在于：在 N-甲氧基酰胺底物中引入雜原子（如 O 或 S），使得由酰胺基衍生的自由基經(jīng)分子內(nèi) 1,5-氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）在 γ 位生成碳中心自由基，隨后被側(cè)鏈上的雜原子捕獲，完成環(huán)化。該過程無需外加氧化劑或還原劑，具有良好的原子經(jīng)濟(jì)性和官能團(tuán)兼容性。

通過該方法，團(tuán)隊(duì)成功合成了結(jié)構(gòu)多樣的飽和氮雜環(huán)和氧雜環(huán)，充分展示了其在雜環(huán)合成中的廣譜適用性與合成價(jià)值，為藥物化學(xué)中的骨架快速構(gòu)建提供了新工具。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202521635