Cell | 當代謝應(yīng)激成為記憶：慢性脂質(zhì)負荷如何在肝細胞中建立腫瘤易感性

撰文 | 阿童木

在慢性應(yīng)激環(huán)境中，細胞必須持續(xù)緩沖外界擾動，在維持自身存活的同時支持組織功能。肝細胞承擔著營養(yǎng)代謝、蛋白質(zhì)合成與解毒等核心任務(wù)，并具備顯著的再生潛能 ， 即便經(jīng)歷大范圍肝切除，仍可恢復(fù)器官質(zhì)量與功能【1】。然而，這種再生優(yōu)勢在長期代謝壓力下往往難以維系。持續(xù)的高脂 等 致肥胖飲食可誘發(fā)代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝病（MASLD），其全球患病率已超過三分之一；當疾病進展為代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝炎（MASH）時，炎癥、纖維化和肝硬化風險顯著上升，并最終增加肝細胞癌（HCC）的發(fā)生概率【2】。

流行病學研究顯示，MASH的纖維化程度與HCC風險密切相關(guān)，但顯著的體細胞突變積累主要出現(xiàn)在肝硬化階段，而非早期MASLD【3】。在以MASH為主的患者隊列中，突變多集中于代謝相關(guān)基因，而非經(jīng)典腫瘤驅(qū)動基因。這提示，慢性代謝應(yīng)激并不主要通過直接誘發(fā)致癌突變推動腫瘤發(fā)生，而更可能通過非突變機制，在肝細胞中塑造一種促病理演化的狀態(tài)。類似現(xiàn)象已在胰腺、皮膚和腸道中觀察到： 環(huán)境應(yīng)激可通過轉(zhuǎn)錄與表觀遺傳重塑，放大細胞狀態(tài)差異，并對遠期功能和疾病 進展 產(chǎn)生持續(xù)影響【4,5】。

基于這一背景，肝細胞很可能在持續(xù)代謝應(yīng)激下，會逐步 呈現(xiàn)出 一系列功能失衡但仍維持存活的適應(yīng)性特征。這些狀態(tài)并不取決于遺傳突變，卻可能構(gòu)成腫瘤發(fā)生的“準備土壤”。然而，現(xiàn)有MASLD研究多聚焦組織學改變或細胞死亡，對存活肝細胞在慢性應(yīng)激中的動態(tài)重編程仍缺乏系統(tǒng)性認識。

近日，麻省理工學院 Alex K. Shalek 、 Omer H. Yilmaz 和哈佛大學 Wolfram Goessling 實驗室等在

Cell

Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis

研究采用高脂飲食小鼠模型模擬慢性代謝應(yīng)激 ， 在時間尺度和病理特征上再現(xiàn)了人類MASH的脂肪變性、炎癥、纖維化以及自發(fā)性肝細胞癌。通過縱向單細胞轉(zhuǎn)錄組與表觀遺傳分析， 作 者 在 肝 臟中 識別出多類隨應(yīng)激進展而變化的基因表達程序。 具體而言， 促細胞存活、抗凋亡和再生相關(guān)基因持續(xù)上調(diào)，膽固醇合成與β-氧化相關(guān)酶增強，并伴隨細胞周期和WNT信號通路活化。這些程序在自發(fā)腫瘤中進一步放大。相對地，肝細胞的成熟功能程序顯著下調(diào)，包括主譜系因子HNF4A、酮生成和尿素循環(huán)限速酶、分泌蛋白以及多種腫瘤抑制因子。其中，酮生成限速酶HMGCS2的下降與膽固醇合成增強形成鮮明對照。整體來看， 慢性代謝應(yīng)激將肝細胞推向一種促存活但功能受損的狀態(tài) 。

轉(zhuǎn)錄 譜 改變在蛋白層面得到確認：HNF4A、ALB等功能標志物下降，而WNT靶基因GLUL上升。體外富脂培養(yǎng)的人類HepG2細胞再現(xiàn)了類似的轉(zhuǎn)錄變化和脂質(zhì)積累。脂質(zhì)組學進一步顯示，肝脂重塑呈現(xiàn)時間依賴性：早期以三酰甘油增加和碳鏈延長為主，晚期則以膽固醇和鞘脂類脂質(zhì)顯著升高為特征。這些變化與膽固醇合成酶上調(diào)、酮生成受抑以及血漿膽固醇升高相一致。

作者 進一步聚焦酮 體 生成限速酶HMGCS2的功能 ，發(fā)現(xiàn) 該酶在慢性應(yīng)激下轉(zhuǎn)錄和蛋白水平顯著降低，且低表達與人類肝細胞癌不良生存相關(guān)。肝特異性Hmgcs2敲除小鼠在高脂飲食背景下出現(xiàn)更嚴重的肝損傷和膽固醇升高。單核RNA測序顯示，HMGCS2缺失可加速肝細胞應(yīng)激反應(yīng)，使其更早進入晚期應(yīng)激狀態(tài)，上調(diào)膽固醇合成和發(fā)育相關(guān)基因，同時進一步削弱成熟功能身份。通過腫瘤誘導(dǎo)實驗，研究發(fā)現(xiàn)HMGCS2缺失在慢性代謝應(yīng)激下促進腫瘤生長；人類隊列分析也顯示，非腫瘤肝組織中HMGCS2低表達可預(yù)測遠期肝癌風險升高。這些證據(jù)表明 代謝通路 的重塑能夠 加劇應(yīng)激，并通過累積效應(yīng)為后續(xù)肝腫瘤發(fā)生創(chuàng)造條件 。

將小鼠數(shù)據(jù)與人類隊列整合后，研究發(fā)現(xiàn)這些應(yīng)激程序隨MASLD嚴重度逐步增強，并在肝細胞癌中達到最高水平，高表達與不良生存 率直接 相關(guān)。更關(guān)鍵的是，在MASLD的早期階段，肝發(fā)育祖細胞特征和WNT激活相關(guān)的肝癌 特征 已在多組學層面顯現(xiàn)。類似的應(yīng)激程序還出現(xiàn)在不同病因的肝細胞癌及急性再生過程中， 表明 應(yīng)激反應(yīng)代表肝臟對多種環(huán)境壓力的通用反應(yīng)模式 。

通過整合單核ATAC測序數(shù)據(jù)，研究進一步揭示了應(yīng)激程序的表觀遺傳基礎(chǔ)。AP-1復(fù)合物及再生、發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基序的染色質(zhì)可及性隨時間逐步增強，而代謝和分泌相關(guān)基因的可及性則在早期即下降。這些早期染色質(zhì)變化先于顯著的轉(zhuǎn)錄改變，預(yù)示了后期通路激活， 表明 慢性代謝應(yīng)激在肝細胞中重塑了染色質(zhì)調(diào)控基礎(chǔ)，使多條應(yīng)激與腫瘤相關(guān)通路處于待激活狀態(tài) 。 單獨擾動WNT通路不足以完全復(fù)制這一程序，提示其需要多重驅(qū)動因子協(xié)同作用。

為系統(tǒng)識別這些驅(qū)動因子，研究者開發(fā)了MATCHA方法（多組學分層關(guān)聯(lián)的轉(zhuǎn)錄因果鑒定方法），通過多組學和應(yīng)激狀態(tài)依賴建模推斷關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)。該方法成功回溯已知代謝和應(yīng)激調(diào)控軸，并進一步篩選出多種潛在核心節(jié)點。功能驗證顯示，SOX4和RELB在富脂環(huán)境中即可驅(qū)動肝細胞轉(zhuǎn)錄重編程，激活腫瘤相關(guān)和再生程序，同時抑制成熟功能程序，并促進細胞增殖。體內(nèi)實驗表明， 單一肝細胞內(nèi)在因子的激活即可在慢性代謝應(yīng)激背景下驅(qū)動轉(zhuǎn)錄應(yīng)激反應(yīng)程序 ， 推動肝細胞向腫瘤易感狀態(tài)偏移 。

最后，空間轉(zhuǎn)錄組學分析將上述發(fā)現(xiàn)擴展至組織層面。在人類MASH肝硬化組織中，應(yīng)激程序在空間上呈現(xiàn)高度一致的 變化模式 ，并與特定免疫細胞和間質(zhì)細胞形成的多細胞樞紐共定位。這些局部信號網(wǎng)絡(luò)通過NF-κB、Notch等通路協(xié)同放大應(yīng)激反應(yīng)，進一步鞏固肝細胞的高風險狀態(tài)。

綜上所述，本研究揭示了慢性 代謝應(yīng)激 如何在非轉(zhuǎn)化肝細胞中建立持久的轉(zhuǎn)錄與表觀遺傳重編程，激活發(fā)育和癌癥相關(guān)程序，同時削弱成熟功能身份。這種“應(yīng)激記憶”為腫瘤發(fā)生預(yù)置了分子基礎(chǔ)，并在機制層面連接了MASLD的早期適應(yīng)與遠期肝癌風險。該工作揭示細胞對慢性應(yīng)激的早期適應(yīng)如何為腫瘤發(fā)生和疾病結(jié)局創(chuàng)造條件，并將不同形式的細胞功能障礙統(tǒng)一到核心的可操作機制上。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.031

制版人： 十一

參考文獻

1. Michalopoulos, G.K. (2017). Hepatostat: Liver regeneration and normal liver tissue maintenance.Hepatology65, 1384–1392.

2. Michalopoulos, G.K., and Bhushan, B. (2021). Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.18, 40–55.

3. Simon, T.G., et al . (2021). Cancer risk in patients with biopsy-confirmed nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study.Hepatology74, 2410–2423.

4. Beyaz, S., et al. (2016). Highfat diet enhances stemness and tumorigenicity of intestinal progenitors.Nature531, 53–58.

5. Naik, S., et al. (2017). Inflammatory memory sensitizes skin epithelial stem cells to tissue damage.Nature550, 475–480.

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