Nature | 發現喚醒疲憊 T 細胞的 “關鍵開關”——KLHL6 蛋白

在對抗癌癥的免疫戰場上，T 細胞本是沖鋒在前的 “精銳部隊”。但很多時候，這些戰士會陷入 “疲憊不堪” 的狀態 —— 醫學上稱為 “T 細胞耗竭”，這也是很多癌癥免疫治療效果不佳的關鍵原因。

近期，中國醫學科學院系統所李貴登團隊與Fred Hutchinson癌癥研究中心的Philip D. Greenberg團隊合作，在Nature和Immunity & Inflammation上同步發表題為“The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction”和“Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion”的兩篇研究論文發現了一個能喚醒疲憊 T 細胞的 “關鍵開關”——KLHL6 蛋白，為癌癥治療開辟了全新思路。

一、KLHL6：T 細胞的 “抗疲勞指揮官”

研究團隊通過一系列實驗發現，KLHL6 蛋白就像 T 細胞的 “專屬指揮官”，主要通過兩種方式保持部隊戰斗力：

• 一方面，它能清除 T 細胞里的 “疲勞信號” TOX 蛋白。TOX 是導致 T 細胞耗竭的 “罪魁禍首”，KLHL6 會給 TOX 蛋白打上 “降解標簽”，讓細胞內的 “垃圾處理系統”（蛋白酶體）將其清除，從而延緩 T 細胞從 “潛力士兵”（前體耗竭 T 細胞）向 “徹底躺平”（終末耗竭 T 細胞）轉變。

• 另一方面，它能守護 T 細胞的 “能量工廠” 線粒體。線粒體就像 T 細胞的 “發動機”，持續戰斗會讓發動機過度 “磨損”（線粒體分裂異常）。KLHL6 通過調控 PGAM5-Drp1 信號軸，防止線粒體過度分裂，保證能量供應，讓 T 細胞有足夠體力持續對抗腫瘤。

但可惜的是，腫瘤微環境會通過持續刺激 T 細胞，讓 KLHL6 的表達量大幅下降。沒了這位指揮官，T 細胞很快就會陷入耗竭，失去戰斗能力。

二、實驗實證：KLHL6 讓 T 細胞 “滿血復活”

在動物實驗中，KLHL6 展現出了強大的 “賦能” 效果：

研究人員給黑色素瘤小鼠體內的 T 細胞增強 KLHL6 表達后，這些 T 細胞像開了 “外掛”——耗竭標志物（PD-1、TIM-3）顯著減少，分泌的抗癌細胞因子（IFN-γ、TNF-α）大幅增加，腫瘤生長被有效抑制，小鼠的生存期明顯延長。

在慢性病毒感染模型中，增強 KLHL6 表達的 T 細胞也表現出色，不僅能有效抑制病毒復制，還能長期保持自身活力，不會輕易 “累倒”。更重要的是，人類 T 細胞中增強 KLHL6 表達后，也呈現出同樣的 “戰斗力提升” 效果，這意味著該發現能快速向臨床轉化。

反之，如果敲除 KLHL6 基因，T 細胞會快速耗竭，線粒體功能嚴重受損，對抗腫瘤和病毒的能力大幅下降，充分證明了 KLHL6 是維持 T 細胞功能的核心。

三、背后機制：FOXO1 是 KLHL6 的 “上游開關”

研究還揭開了 KLHL6 的調控機制：轉錄因子 FOXO1 是 KLHL6 的 “開關”，能直接結合 KLHL6 的啟動子區域，促進其表達。但持續的腫瘤刺激會激活 PI3K-AKT 信號通路，讓 FOXO1 失去活性，無法啟動 KLHL6 的轉錄。

當研究人員使用 AKT 抑制劑阻斷這一通路時，FOXO1 恢復活性，KLHL6 表達回升，T 細胞耗竭得到明顯緩解。這一發現意味著，未來可以通過激活 FOXO1 或抑制 PI3K-AKT 通路，間接增強 KLHL6 的功能，為開發靶向藥物提供了更多思路。

四、臨床前景：為癌癥治療帶來雙重突破

KLHL6 的發現讓癌癥免疫治療有了新方向，相比傳統治療，它有兩大獨特優勢：

• 一是 “雙管齊下”：既直接逆轉 T 細胞耗竭，又修復線粒體功能，從 “指揮系統” 和 “能量供應” 兩方面提升 T 細胞戰斗力，效果更全面。

• 二是 “跨界作戰”：KLHL6 不僅能激活免疫細胞，還能直接抑制腫瘤細胞增殖。它能促進 CDK2、NOTCH2 等腫瘤促進因子的降解，相當于同時攻擊腫瘤細胞和激活免疫系統，實現 “雙重打擊”。

  
  

小編覺得這篇文章指明了這個靶點兩個非常明確的藥物研發方向：

方向一：直接激活KLHL6功能制藥界可以瞄準它開發KLHL6激動劑，或者利用前沿的PROTAC技術精準激活其功能。它能“雙管齊下”：一邊清除導致T細胞疲勞的“罪魁禍首”TOX蛋白，一邊修復為T細胞供能的線粒體。這種同時解決“指揮系統”和“能量供應”的策略，有望讓免疫細胞的戰斗力獲得質的飛躍。更妙的是，KLHL6在人類T細胞中的功能是保守的，這意味著臨床轉化的門檻大大降低。

方向二：賦能現有尖端療法KLHL6的潛力不止于單獨用藥。它極有可能成為下一代細胞免疫療法（如CAR-T、TCR-T）的“超級增強組件”。通過基因工程，讓這些“定制化免疫戰士”高表達KLHL6，它們就能更持久、更耐耗竭地在腫瘤微環境中作戰。這對于一直難以攻克的實體瘤而言，可能是一個關鍵的突破口。

參考文獻：

• Cheng H, Su Y, Pan X, Xu Y, Xie E, Du J, Chen DG, Dai X, Gottardo R, Greenberg PD, Li G. The ubiquitin ligase KLHL6 drives resistance to CD8+ T cell dysfunction. Nature. 2026 Jan 14

• Pan X, Pan Y, Su Y, Xu Y, Du J, Cheng H, Li G. Chronic TCR signaling-driven suppression of the FOXO1-KLHL6 axis promotes T cell exhaustion. Immun Inflamm. 2026;2(1):8.

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