【JOC】無需醛！羧酸直接就可以進(jìn)行還原胺化了！

還原胺化是構(gòu)建C–N鍵最直接和原子經(jīng)濟(jì)性的策略之一，傳統(tǒng)上使用醛酮作為親電試劑【】。相比之下，羧酸因其氧化穩(wěn)定性、低毒性、商業(yè)可獲得性和結(jié)構(gòu)多樣性成為更有吸引力的底物。近年來，過渡金屬催化（如Mo、Ru、Rh、Ir、Pt、Fe、Co、Cu、Zn）的羧酸還原胺化方法有所發(fā)展，但鎳催化因其多氧化態(tài)和能從硅烷或氫氣生成活性鎳氫物種而備受關(guān)注。

2025年， Gayeon Lee等人報(bào)道了一種 在環(huán)境溫度下鎳(II)催化的羧酸與胺的還原胺化反應(yīng)，此反應(yīng)使用苯基硅烷作為還原劑，通過亞胺離子/亞胺中間體進(jìn)行還原，無需預(yù)先活化羧酸。通過全面的配體評(píng)估，發(fā)現(xiàn)大體積三烷基單膦為最優(yōu)配體，其中三環(huán)己基膦（PCy?）提供了最高收率。這種配體控制的方案可直接從易得的羧酸合成多種仲胺和叔胺，展示了C–N鍵形成的實(shí)用方法。【

J. Org. Chem.

條件優(yōu)化

研究以對(duì)甲苯甲酸（1a）和N-甲基芐胺（2a）為模型底物，在二氯乙烷（DCE）中、環(huán)境溫度下，使用Ni(OTf)?和苯基硅烷（PhSiH?）進(jìn)行反應(yīng)優(yōu)化。

配體篩選：雙齒配體（如N,N-、P,N-和P,P-配體）收率較低或中等（L1–L5）。單齒膦配體（L6–L13）中，大體積三烷基單膦（如PCy?）因強(qiáng)σ給電子性和位阻效應(yīng)表現(xiàn)最佳，其中PCy?（L11）收率高達(dá)99%。

鎳源評(píng)估：Ni(OTf)?收率最高；Ni(0)物種（如Ni(cod)?）雖能促進(jìn)反應(yīng)，但效率中等，且Ni(0)路徑被排除。

關(guān)鍵參數(shù)：對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明Ni(II)鹽和硅烷均為必需；省略配體時(shí)收率為56%。其他硅烷（如Ph?SiH?和TMDSO）無效；3當(dāng)量PhSiH?足以實(shí)現(xiàn)定量轉(zhuǎn)化。

底物范圍與應(yīng)用

在優(yōu)化條件下，反應(yīng)適用于多種羧酸和胺。

羧酸底物：芳基羧酸（含給電子或吸電子取代基，如甲基、甲氧基、氟、三氟甲基）均兼容，收率良好至優(yōu)秀（產(chǎn)物3aa–3la）。雜芳酸（如3ma）和脂肪族羧酸（如3na–3pa）也高效反應(yīng)。

胺底物：伯芳胺（含給電子或吸電子基團(tuán)，如3ac–3ag）和仲胺（包括芳族、脂肪族及環(huán)狀胺如吡咯烷、吲哚啉、嗎啉，產(chǎn)物3ah–3av）均順利參與反應(yīng)，收率良好至優(yōu)秀。鹵素取代基（如氯、溴）兼容，表明反應(yīng)不涉及低價(jià)鎳物種。

實(shí)際應(yīng)用：方法成功用于復(fù)雜分子的后期功能化，如抗炎藥布洛芬（3pa）、阿達(dá)帕林（3qa）和抗抑郁藥氟西汀（3av）。反應(yīng)在0.5 mmol和10 mmol規(guī)模均保持收率一致，顯示良好可擴(kuò)展性（出處：方案2注釋c和正文）。

機(jī)理研究

通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)闡明反應(yīng)機(jī)理。

中間體檢測(cè)：在標(biāo)準(zhǔn)條件下，羧酸1a與胺2b反應(yīng)7小時(shí)后檢測(cè)到亞胺中間體4ab（收率45%）和胺產(chǎn)物3ab（13%）；12小時(shí)后亞胺收率降至20%，胺收率升至62%，表明反應(yīng)通過形成亞胺逐步還原。

中間體反應(yīng)性：獨(dú)立合成的亞胺4ab在標(biāo)準(zhǔn)條件下定量轉(zhuǎn)化為胺3ab；而酰胺5ab僅得63%收率，且反應(yīng)較慢。競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)顯示亞胺還原動(dòng)力學(xué)優(yōu)先（產(chǎn)物比例約7:1）。

醛的形成：在無胺條件下，羧酸1a被還原為醛（1a′，收率3%）和醇（1a′′，收率81%），證明在胺存在時(shí)，醛被親核捕獲形成亞胺，而非完全還原。

反應(yīng)歷程：Ni(OTf)?與配體（L）和PhSiH?生成Ni(II)-氫物種；羧酸與PhSiH?形成硅酯中間體（A），經(jīng)配位和重排產(chǎn)生醛；醛與胺縮合為亞胺離子/亞胺，最后被鎳氫物種還原為胺產(chǎn)物。

文章中無機(jī)理圖，此圖片為小編自繪，如有錯(cuò)誤請(qǐng)指正。

實(shí)驗(yàn)操作

作者開發(fā)了一種實(shí)用的鎳(II)催化的羧酸與胺的還原胺化反應(yīng)，使用PhSiH?作為溫和有效的還原劑。該方案通過亞胺中間體進(jìn)行，消除了預(yù)活化羧酸的操作。配體篩選揭示大體積三烷基單膦配體（特別是PCy?）對(duì)于實(shí)現(xiàn)高效率至關(guān)重要。該方法能夠從豐富且結(jié)構(gòu)多樣的羧酸直接合成廣泛的仲胺和叔胺，為合成有機(jī)化學(xué)中的C–N鍵形成提供了有價(jià)值的策略。

參考資料：Reductive Amination of Carboxylic Acids via Nickel(II) Catalysis: A Ligand-Tuned Strategy for C?N Bond Formation；Gayeon Lee, Jaehan Bae, Kashif Ali, and Eun Jin Cho*；J. Org. Chem. 2025 , 90 , 14141–14145。