Neuron |?王雅玉等揭示致病蛋白CLN3的介導(dǎo)氯離子從溶酶體腔內(nèi)向外流出

作為兒童期最致命的神經(jīng)退行性疾病之一，Batten 病（神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥，NCL）至今仍缺乏有效治療手段。患者在童年或青春期逐漸出現(xiàn)視力喪失、癲癇發(fā)作以及運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的持續(xù)退化，最終因神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛損傷而失去生命。盡管目前已鑒定出 13 個(gè)致病基因，Batten 病卻長期存在一個(gè)未解之謎：這些基因在序列和結(jié)構(gòu)上幾乎毫無相似性，卻引發(fā)高度一致的病理結(jié)局——溶酶體功能崩潰和神經(jīng)元死亡。這一現(xiàn)象提示，它們或許并非各自為政，而是共同指向一個(gè)被長期忽視、卻至關(guān)重要的核心生理過程。

2026 年 1 月 19 日，來自加州大學(xué)舊金山分校Lily Jan實(shí)驗(yàn)室的王雅玉博士 等人在Neuron上發(fā)表了文章CLN3 mediates chloride efflux from lysosomes， 給出了關(guān)鍵線索：溶酶體內(nèi)的氯離子穩(wěn)態(tài)，可能正是這類神經(jīng)退行性疾病的“隱形命門”。研究首次直接證明，Batten 病致病蛋白 CLN3 并非傳統(tǒng)意義上的結(jié)構(gòu)支架或轉(zhuǎn)運(yùn)伴侶，而是一個(gè)進(jìn)化高度保守的溶酶體氯離子通道，負(fù)責(zé)介導(dǎo) Cl?從溶酶體腔內(nèi)向外流出。通過對內(nèi)體/溶酶體膜進(jìn)行膜片鉗記錄，作者發(fā)現(xiàn) CLN3 是內(nèi)源性溶酶體氯電流的主要貢獻(xiàn)者；當(dāng) CLN3 缺失時(shí)，Cl ? 在溶酶體腔內(nèi)異常積累，離子穩(wěn)態(tài)與電化學(xué)平衡被打破，進(jìn)而導(dǎo)致腔內(nèi) pH 調(diào)控失常、溶酶體酶活性下降以及蛋白降解障礙，最終引發(fā)典型的溶酶體貯積表型和神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

更重要的是，這項(xiàng)研究在分子層面直接建立了“離子通道缺陷”與“溶酶體退化”之間的因果聯(lián)系。作者結(jié)合 AlphaFold 結(jié)構(gòu)預(yù)測與患者突變數(shù)據(jù)庫，鎖定了 CLN3 通道孔道附近的關(guān)鍵殘基，并證明這些致病突變會(huì)顯著削弱氯離子通量、改變陰離子選擇性，最終導(dǎo)致溶酶體功能失衡。這一結(jié)果表明，關(guān)鍵不在于通道是否存在，而在于通量是否充足，從而決定細(xì)胞的生存與命運(yùn)。這一邏輯與囊性纖維化 (CFTR)以及多種離子通道相關(guān)腦病高度相似，為 Batten 病提供了一個(gè)統(tǒng)一的“通道病(channelopathy) ”解釋框架。

研究還進(jìn)一步揭示了一條可被藥物調(diào)控的上游通路。作者發(fā)現(xiàn)，溶酶體營養(yǎng)感應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子 TFEB 能直接上調(diào) CLN3 的表達(dá)和通道活性；一種具有抗炎特性的姜黃素衍生物 Curcumin analog C1，則可通過激活 TFEB 增強(qiáng) CLN3 介導(dǎo)的氯離子外流，從而在 CLN3 雜合 (Cln3 ? / ?) 的細(xì)胞模型中顯著改善溶酶體 貯積 和 pH 失衡。相反，在完全缺失 CLN3 的細(xì)胞中，該策略則完全失效，強(qiáng)調(diào) “TFEB - CLN3” 軸是一條以離子通道為核心的修復(fù)通路，而非一種泛化、非特異性的溶酶體激活效應(yīng)。

這項(xiàng)工作不僅重新定義了 CLN3 的分子身份，也提出了一個(gè)更具普適意義的概念：溶酶體并非只是被動(dòng)的“消化器官”，而是一個(gè)高度依賴離子精細(xì)調(diào)控的電生理系統(tǒng)。當(dāng)氯離子穩(wěn)態(tài)失衡，溶酶體的酸化、酶活性與降解能力將發(fā)生系統(tǒng)性崩塌，最終把神經(jīng)元推向不可逆的退行性命運(yùn)。通過鎖定 TFEB - CLN3 這一可藥物干預(yù)的信號軸，該研究為 Batten 病及更廣泛的溶酶體貯積癥，打開了一條以離子穩(wěn)態(tài)為靶點(diǎn)的全新治療思路。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.013

制版人： 十一

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