腦機(jī)啟偵 | 新型神經(jīng)電刺激——基于可植入微型設(shè)備無線網(wǎng)絡(luò)

神經(jīng)系統(tǒng)電刺激的研究有著悠久歷史，并推動(dòng)了許多重要的臨床療法的發(fā)展，如深腦刺激治療帕金森病。在腦機(jī)接口（BCI）領(lǐng)域，關(guān)鍵目標(biāo)之一是向大腦環(huán)路傳輸有意義的信息，但是實(shí)時(shí)的閉環(huán)BCI系統(tǒng)仍面臨許多挑戰(zhàn)。

布朗大學(xué)工程學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型的無線神經(jīng)刺激技術(shù)，采用遠(yuǎn)程編程和低功率無線通信技術(shù)，通過外部射頻源提供電源，能實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)神經(jīng)刺激的參數(shù)。此技術(shù)能夠在自由活動(dòng)的動(dòng)物中同時(shí)操作多個(gè)微刺激器，并實(shí)現(xiàn)精確的時(shí)空模式刺激。憑借其高效、低功率的特點(diǎn)，新型的無線神經(jīng)刺激技術(shù)展示了在大規(guī)模微刺激器網(wǎng)絡(luò)中的應(yīng)用潛力。相關(guān)成果于2024年11月21日發(fā)表于《Nature Communication》期刊。

植入式無線微刺激器--電路和通信概述

這種新型無線神經(jīng)刺激技術(shù)的核心在于利用系統(tǒng)芯片（SoC）微芯片實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程射頻（RF）編程。采用無線三線圈系統(tǒng)設(shè)計(jì)，包括發(fā)射線圈（Tx線圈）、皮下中繼線圈和位于皮層表面的芯片微線圈。該系統(tǒng)主要的技術(shù)特點(diǎn)如下:

(1)快速編程，每個(gè)芯片在3微秒內(nèi)即可完成電刺激參數(shù)的編程;

(2)射頻能量和指令以脈沖形式傳輸，僅在電流注入期間為微刺激器供電;

(3)功率優(yōu)化，相比于傳統(tǒng)的連續(xù)射頻供電方法，平均射頻功率降低了一個(gè)數(shù)量級(jí)，顯著減少了射頻輻射對(duì)生物組織的影響。

圖1展示了瞬時(shí)射頻鏈路系統(tǒng)的工作原理及其在微芯片刺激中的應(yīng)用。射頻鏈路包括下行鏈路和上行鏈路。下行鏈路使用振幅移鍵脈沖寬度調(diào)制（ASK-PWM）來編碼數(shù)據(jù)。上行鏈路由集成在微芯片上的二進(jìn)制相移鍵控（BPSK）調(diào)制器運(yùn)行。該系統(tǒng)能夠在短時(shí)間內(nèi)為多個(gè)芯片生成精確的時(shí)空刺激模式，并通過反饋機(jī)制確保信號(hào)傳輸?shù)目煽啃浴?/p>

圖1

a. 示意圖為植入大鼠皮層的微型芯片群，以及用于射頻能量傳輸和刺激指令傳遞的外皮和皮下線圈。

b. 顯微照片顯示集成鎢電極的刺激器ASIC，用于皮層內(nèi)微刺激。

c. 微芯片插入瓊脂大腦模型的照片，用于測(cè)試分布式無線接口。

d. 設(shè)計(jì)微芯片電路和射頻鏈通信方案，以實(shí)現(xiàn)低占空比操作，下行鏈路以1Mbps 的速度向特定微芯片提供射頻功率和指令，以選擇其中一種預(yù)編程電流波形。

微刺激器集群的編程與近場(chǎng)射頻供電

為了確保射頻（RF）能量在空間分布的微芯片集群之間的安全傳輸，研究人員采用了一些優(yōu)化策略。首先，研究者考慮了不同大小（300, 400, 500 μm）的硅芯片，并分析了微線圈尺寸對(duì)傳輸功率的影響。實(shí)驗(yàn)表明，較大的500μm芯片在微電極集成中更具優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槠鋽?shù)量多且制造良率高（圖2a）。其次，優(yōu)化射頻功率，通過不受調(diào)節(jié)的電壓電源供電，并使用過壓保護(hù)二極管限制VDD，射頻功率直接影響芯片上的電壓電源，進(jìn)而影響自由振蕩器的時(shí)鐘頻率（圖2b,c）。此外，采用ASK-PWM下行協(xié)議對(duì)時(shí)鐘頻率差異容忍性進(jìn)行調(diào)節(jié)（圖2e,f）。最后，通過高頻刺激與電流控制確保系統(tǒng)的穩(wěn)定性與可靠性（圖2g,h）。

圖2

a. 顯微照片為兩個(gè)模擬器芯片。

b. 電流波形由六條下行鏈路指令產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)振幅和脈沖寬度。

c. 在不同Tx功率水平下，脈沖寬度為200微秒的模擬波形時(shí)間軸。

d. 最大（命令6）和最小（命令1）電荷注入以及片上時(shí)鐘頻率對(duì)Tx功率水平的依賴性。

e. 以不同數(shù)據(jù)速率傳輸?shù)南滦墟溌罚―L）波形，以及響應(yīng)芯片地址6的命令產(chǎn)生的刺激事件。

f. 在1000次試驗(yàn)中，測(cè)量下行鏈路命令響應(yīng)（刺激）對(duì)不同下行速率的容忍度。

g. 電流注入幅度與Tx RF功率和廣泛刺激頻率的關(guān)系。

h. 通過下行鏈路傳輸頻率直接控制刺激頻率。

i. 射頻下行鏈路和注入刺激波形。

j. 五個(gè)芯片群的時(shí)間刺激可編程；單一下行鏈路序列同時(shí)決定所有芯片的刺激幅度和周期。

跨皮層微刺激集合在臺(tái)面和急性體內(nèi)大鼠模型中的應(yīng)用

研究人員對(duì)無線微刺激器的性能以及對(duì)皮層神經(jīng)調(diào)控的影響進(jìn)行了探索。首先，測(cè)量了每個(gè)ASIC微芯片上注入電流的情況，測(cè)量結(jié)果表明電荷不平衡較小（圖3a,b）。隨后，使用24通道平面電極記錄了多個(gè)微刺激器的輸出，實(shí)驗(yàn)中，無線微刺激器動(dòng)態(tài)寫出了字母序列“BROWN”（圖3c），證明了微芯片系統(tǒng)的功能性。研究者在麻醉大鼠皮層內(nèi)植入六個(gè)微芯片，進(jìn)行無線刺激，通過與有線多電極陣列（MEA）結(jié)合使用，監(jiān)測(cè)到皮層的電流波形和誘發(fā)的神經(jīng)反應(yīng)（圖3d,e）。

研究發(fā)現(xiàn)，單個(gè)微芯片以100Hz的刺激頻率注入時(shí)，能誘發(fā)局部場(chǎng)電位（LFP）和細(xì)胞外尖峰活動(dòng)（圖3g）。當(dāng)多個(gè)芯片同時(shí)工作時(shí)，誘發(fā)的LFP響應(yīng)幅度更大。而使用多個(gè)芯片的同步刺激能在更廣的皮層區(qū)域產(chǎn)生強(qiáng)烈的LFP響應(yīng)。這表明，多芯片同步刺激在皮層神經(jīng)調(diào)控中具有更廣泛的影響（圖3h,i）。

圖3

a. 微芯片浸入透明鹽水中。

b. 微刺激器通過一對(duì)鎢電極向鹽水注入的電壓和電流波形以及根據(jù)刺激波形注入的總電荷和電荷不平衡。

c. 24個(gè)微芯片生成的時(shí)空刺激波形，注入電流模式拼寫 "BROWN"。

d. 微芯片植入大鼠皮層進(jìn)行急性實(shí)驗(yàn)。

e. 通過選擇每個(gè)刺激器并注入電流，圖表顯示了MEA中8個(gè)記錄通道捕獲的“刺激偽影。

f. 微刺激引發(fā)的LFP響應(yīng)與每次刺激事件后引發(fā)的神經(jīng)元尖峰響應(yīng)。

g. 平均LFP響應(yīng)和由于快速射頻功率切換造成的下行鏈路偽影。

h. 示例為L(zhǎng)FP響應(yīng)幅度對(duì)刺激周期和特定選擇芯片集的依賴性。

i.選定芯片誘導(dǎo)的LFP響應(yīng)振幅的復(fù)合熱圖。

長(zhǎng)期體內(nèi)大鼠模型中的多點(diǎn)跨皮層微刺激

為進(jìn)一步探索該無線神經(jīng)刺激技術(shù)的應(yīng)用能力，研究團(tuán)隊(duì)在大鼠皮層表面植入了30個(gè)微芯片（圖1a,4a），并通過皮下中繼線圈實(shí)現(xiàn)射頻能量的傳輸，允許大鼠在自由活動(dòng)的狀態(tài)下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)通過對(duì)大鼠運(yùn)動(dòng)皮層和感覺皮層進(jìn)行高頻電刺激（如400 Hz頻率，500 μs脈沖），引發(fā)了可觀察到的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。

同時(shí)，多個(gè)芯片的電流疊加作用產(chǎn)生了強(qiáng)烈的感覺與運(yùn)動(dòng)反應(yīng)（圖4c），證明了不同皮層區(qū)域的協(xié)同作用。例如，在運(yùn)動(dòng)皮層刺激下，大鼠表現(xiàn)出明顯的頭部運(yùn)動(dòng)；在感覺皮層刺激下，誘發(fā)了胡須震蕩運(yùn)動(dòng)（圖4f,g）。

此外，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)雙杠桿按壓任務(wù)，讓大鼠根據(jù)電流刺激做出感知反應(yīng)（圖4h）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)同時(shí)激活所有芯片時(shí)，大鼠的正確反應(yīng)率為96%。若只激活感覺皮層或運(yùn)動(dòng)皮層，反應(yīng)率分別降至86%和62%（圖4j）。這表明，大鼠的感知能力與刺激的位置密切相關(guān)。重要的是，即使射頻占空比非常低的情況下，大鼠仍能準(zhǔn)確感知并作出正確反應(yīng)（圖4k）。

圖4

a. 動(dòng)物頭部微型CT掃描圖，顯示了中繼線圈和微刺激器的位置。

b. 實(shí)驗(yàn)設(shè)置包括一個(gè)定制的外殼，允許大鼠自由移動(dòng)，Tx線圈通過硅膠粘合劑固定在頭部。

c. 刺激前后大鼠頭部的位置。

d. 刺激射頻下行鏈路的時(shí)序和持續(xù)時(shí)間，用于觸發(fā)運(yùn)動(dòng)皮層的局部微刺激，并測(cè)量每次刺激后頭部相對(duì)于地平線的角度。

e. 動(dòng)物和兩個(gè)目標(biāo)觸須的照片。

f. 刺激射頻命令的時(shí)序和誘發(fā)的觸須運(yùn)動(dòng)。

g. 刺激后觸須響應(yīng)的高頻振蕩運(yùn)動(dòng)。

h. 選擇杠桿按壓任務(wù)的時(shí)序圖和杠桿設(shè)置。

i. 基于微刺激器注入電流刺激的正確反應(yīng)率。

j. 對(duì)音頻提示的反應(yīng)時(shí)間。

k. 正確反應(yīng)率和射頻占空比對(duì)刺激頻率和每個(gè)刺激相位周期的依賴性。

自由活動(dòng)大鼠長(zhǎng)期植入無線鏈路的穩(wěn)定性

最后，研究團(tuán)隊(duì)探討了自由活動(dòng)大鼠中長(zhǎng)期無線鏈路的穩(wěn)定性，重點(diǎn)評(píng)估了射頻供電和回波信號(hào)的傳輸效率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，傳輸18?dBm的射頻功率足以激活所有芯片，而每個(gè)芯片需要至少?3 dBm的能量才能正常工作（圖5c）。在無線鏈路植入后70天，中繼線圈的共振峰仍保持清晰，表明其良好的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和密封性（圖5b）。

研究評(píng)估了三線圈共振系統(tǒng)的有效效率，結(jié)果表明系統(tǒng)在898 MHz頻率下具有較好的共振性能（圖5d）。同時(shí)，在大鼠自由活動(dòng)時(shí)，研究測(cè)試了啟動(dòng)所有芯片所需的射頻功率閾值變化。結(jié)果顯示，動(dòng)物的位置變化對(duì)功率閾值沒有顯著影響。視頻監(jiān)控實(shí)驗(yàn)表明，植入物對(duì)動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)能力沒有顯著影響（圖5g）。

圖5

a. 動(dòng)物頭部的照片，展示了植入中繼線圈和30個(gè)微芯片21天后的情況。

b. 測(cè)量的 Tx 線圈 S 參數(shù)，顯示植入的中繼線圈在兩個(gè)月內(nèi)的共振情況。

c. 不同功率幅度的射頻下行鏈路信號(hào)和來自微芯片群體的反向散射信號(hào)幅度。

d. 反向散射信號(hào)幅度與 Tx 功率和 Tx 頻率的關(guān)系。

e. 植入后55天內(nèi)記錄的回波信號(hào)幅度及其與發(fā)射功率的關(guān)系。

f. 動(dòng)物在圍欄中自由移動(dòng)時(shí)的選定x-y位置與對(duì)應(yīng)的發(fā)射功率閾值。

g. 運(yùn)動(dòng)追蹤示意圖與相機(jī)拍攝的照片。

h 和 i. 控制大鼠與植入大鼠頭部位置和速度追蹤。

j 和 k. 每分鐘的行進(jìn)距離和角速度。

總體而言，此研究展示了一種創(chuàng)新的無線神經(jīng)刺激技術(shù)。廣泛空間分布的微刺激器集群消除了傳統(tǒng)方法中需要電源線和節(jié)點(diǎn)間連接的問題，避免了電場(chǎng)腐蝕和對(duì)組織的潛在損害，相比傳統(tǒng)的ASIC芯片與電源連接的系統(tǒng)更具穩(wěn)定性。此外，鏈?zhǔn)健⒐ぷ髦芷诘哪芰總鬏敺椒ú粌H適用于現(xiàn)有激發(fā)方式，還可拓展到中場(chǎng)能量傳輸、超聲波、磁電和光學(xué)能量傳輸?shù)取＿@為基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究和臨床神經(jīng)技術(shù)提供了新的機(jī)會(huì)。未來，該系統(tǒng)可進(jìn)一步發(fā)展為全無線的小動(dòng)物模型解決方案，并在能量傳輸方面提供高效的支持。

Reference：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54542-1

翻譯整理：BrainGeek

來源 | 腦機(jī)接口社區(qū)公眾號(hào)