專家點(diǎn)評(píng)Cell | 于曉/孫金鵬/楊帆/李乾/夏明團(tuán)隊(duì)揭示II類嗅覺受體介導(dǎo)的脂肪酸氣味分子識(shí)別的新機(jī)制

點(diǎn)評(píng) | 張旭（中國(guó)科學(xué)院院士）、劉劍峰（ 華中科技大學(xué) ）

嗅覺是動(dòng)物賴以生存的核心感官之一，它使動(dòng)物能夠?qū)崟r(shí)感知并解讀環(huán)境中復(fù)雜多變的化學(xué)信息。在自然界中，嗅覺深刻塑造著動(dòng)物的關(guān)鍵行為模式與生存策略：精準(zhǔn)定位食物資源的方位，甄別其品質(zhì)優(yōu)劣與安全性，以此制定高效的覓食方案并形成物種特有的攝食偏好；助力個(gè)體識(shí)別同類的社會(huì)信號(hào)以維系社群結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定；借助信息素調(diào)控種群生殖周期的同步性，保障繁衍效率；敏銳捕捉天敵釋放的氣味線索，從而快速啟動(dòng)避險(xiǎn)反應(yīng)。從最基礎(chǔ)的生存本能驅(qū)動(dòng)，到復(fù)雜的社群互動(dòng)調(diào)控，嗅覺始終扮演著不可或缺的角色。

氣味的感知主要由嗅覺感受器上的膜受體感知，統(tǒng)稱為嗅覺受體，其中包括一類最大的受體家族，即氣味受體（OR，Odorant receptor）。這些受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族，也是其中規(guī)模最為龐大的一個(gè)亞家族，在小鼠中有約1000個(gè)成員，在人類中有約400個(gè)成員。如此龐大的基因家族數(shù)量，暗示了氣味受體OR在演化過程中經(jīng)歷了非凡的擴(kuò)張與多樣化機(jī)制。

氣味受體的復(fù)雜性演化，是生物適應(yīng)環(huán)境劇變的經(jīng)典范例。當(dāng)遠(yuǎn)古水生生物嘗試登陸拓殖時(shí)，它們面臨的是一個(gè)與水生環(huán)境截然不同的陸地化學(xué)世界——空氣中的氣味分子在種類、濃度及傳播動(dòng)力學(xué)特征上，均與水環(huán)境存在本質(zhì)差異。這種全新的生存壓力，驅(qū)動(dòng)了嗅覺受體基因家族的快速進(jìn)化與功能分化。依據(jù)進(jìn)化起源與配體結(jié)合特性，氣味受體可劃分為兩大類型：I類氣味受體（Class I OR）屬于古老的進(jìn)化分支，廣泛存在于水生動(dòng)物體內(nèi)，主要負(fù)責(zé)識(shí)別水溶性很強(qiáng)的極性氣味分子，在陸生動(dòng)物中也有相當(dāng)大的保留；II類氣味受體（Class II OR）則在陸生動(dòng)物演化歷程中發(fā)生爆發(fā)式擴(kuò)增（例如，小鼠中I類氣味受體有約130個(gè)成員，II類氣味受體則擴(kuò)張至約900個(gè)成員；人類中I類氣味受體有約60個(gè)成員，II類氣味受體則擴(kuò)張至約350個(gè)成員），它們除了可感知極性小分子外，還是感知空氣中各種各樣復(fù)雜氣味分子的主力軍，構(gòu)成了陸地生物嗅覺功能的核心支撐。然而，II 類氣味受體如何識(shí)別種類繁多的可揮發(fā)的疏水性氣味分子，從而使陸生動(dòng)物感受空氣中飄散的許多氣味，其背后的分子結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制，至今仍是生物學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的前沿科學(xué)問題。

2026年1月21日，山東大學(xué)于曉/楊帆教授團(tuán)隊(duì)、山東大學(xué)孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李乾研究員團(tuán)隊(duì)和山東第一醫(yī)科大學(xué)夏明教授團(tuán)隊(duì)合作在Cell上在線發(fā)表了題目為“Mechanistic Insights into Fatty Acid Odor Detection Mediated by Class II Olfactory Receptors”的研究論文。該聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)延續(xù)了課題組在痕量胺相關(guān)受體分子機(jī)制領(lǐng)域的系列研究工作——繼在國(guó)際上成功解析首個(gè)嗅覺受體（痕量胺相關(guān)受體，TAAR，trace amine-associated receptor，是除OR之外的另一個(gè)嗅覺受體家族）識(shí)別胺類家族受體的分子機(jī)制后（Nature，2023），進(jìn)一步聚焦II類氣味嗅覺受體展開深入探究。本研究篩選到II類嗅覺受體OLFR110（OR5V1）可識(shí)別天然中藥佩蘭中的脂質(zhì)分子，進(jìn)一步闡明了其識(shí)別疏水的脂肪酸類氣味分子的分子機(jī)制，并拓廣到II類受體5家族的多個(gè)受體識(shí)別氣味的機(jī)制，為理解嗅覺受體進(jìn)化及鼻外表達(dá)的II類氣味受體的生理功能提供支撐，助力靶向嗅覺受體的藥物研發(fā)。

研究者首先通過計(jì)算機(jī)虛擬篩選和生化實(shí)驗(yàn)篩選到了一種來自草本植物佩蘭的天然化合物PL45，是一種不飽和脂肪酸（UFAM，Unsaturated fatty acid metabolite），能夠有效激活一個(gè)小鼠II類氣味受體成員Olfr110，并偶聯(lián)下游的Gs、Golf以及β-arrestin1信號(hào)通路。佩蘭之名，意為可佩戴在身、香氣如蘭的芳香草本植物，既點(diǎn)明其傳統(tǒng)佩戴避穢的用法，又凸顯其清雅的香氣特質(zhì)，PL45是其散發(fā)的多種有益氣味之一。進(jìn)一步從多維度的驗(yàn)證策略，包括招募志愿者測(cè)試、原位雜交以及免疫熒光技術(shù)，證實(shí)了PL45的嗅覺可識(shí)別性，同時(shí)使用核磁聯(lián)合質(zhì)譜分析等技術(shù)明確了PL45的結(jié)構(gòu)式與揮發(fā)性。

基于PL45的高親和力，研究者進(jìn)一步解析了PL45-Olfr110-Gs復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，PL45以類似“鐘”的形狀結(jié)合于Olfr110的口袋中，揭示了其超大配體結(jié)合口袋，能夠有足夠的空間容納PL45等長(zhǎng)鏈脂肪酸配體分子。

進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，Olfr110具有獨(dú)特的氣味結(jié)合口袋：PL45的酯基面向溶劑，與Olfr110的TM2和TM3（Q802.60、H842.64、Q1003.28和R2727.35）上部段形成潛在的氫鍵或極性相互作用；PL45 的另一個(gè)顯著結(jié)構(gòu)特征是其π平面，該平面由位于脂肪族鏈中的兩個(gè)雙鍵組成，而這些雙鍵會(huì)被殘基 F1023.30、F1043.32、Y2596.55 和 Y2787.41 所識(shí)別；在 π 平面之下，PL45 的脂肪族鏈插入到 Olfr110 的中心疏水口袋中，并與 L1013.29、I1053.33 和 V1083.36 形成了疏水相互作用，并通過突變數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

在人類的II類氣味受體中，與小鼠Olfr110同源性最高的是OR5家族成員。為鑒定人類OR5家族成員識(shí)別特異配體的分子機(jī)制，研究者進(jìn)一步篩選了OR5受體家族識(shí)別的配體，發(fā)現(xiàn)OR5家族的一些成員（如OR5M9、OR5H6、OR5R1）也能被特定的不飽和脂肪酸UFAM（如油酸、神經(jīng)酸、芥酸）激活，氣味結(jié)合由雙口袋組成，一個(gè)由極性殘基（Q/H/N2.60/2.64, Q3.28, R7.35）構(gòu)成的小極性口袋（SPP，Small polar pocket），用于識(shí)別配體的極性末端（如酯基/羧基）；一個(gè)由疏水及芳香殘基構(gòu)成的大疏水口袋（LHP，Large hydrophobic pocket），用于容納配體的脂肪鏈。

總之，本論文以小鼠II類氣味受體成員Olfr110及同源的人類OR5家族成員為切入點(diǎn)，首次揭示了天然的II類氣味受體識(shí)別疏水氣味分子的結(jié)構(gòu)機(jī)制，為理解脊椎動(dòng)物從海洋走向陸地的演化過程中，嗅覺受體從識(shí)別水生化學(xué)環(huán)境到識(shí)別陸生化學(xué)環(huán)境的進(jìn)化規(guī)律提供了理論基礎(chǔ)（圖一）。

圖一、圖文摘要顯示II類氣味受體在陸生動(dòng)物中的進(jìn)化及識(shí)別疏水氣味分子的獨(dú)特機(jī)制

山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生韓翔、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院博士生張鳴暉、山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生榮乃康、山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院副研究員朱孔凱、上海科技大學(xué)助理研究員裴遠(yuǎn)和山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院博士后葛曉燕為本文的共同第一作者，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院于曉教授、山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊帆教授、山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/高等醫(yī)學(xué)研究院孫金鵬教授、上海交通大學(xué)李乾研究員和山東第一醫(yī)科大學(xué)夏明教授為本論文共同通訊作者。

于曉教授前期發(fā)現(xiàn)胰島中異位表達(dá)的嗅覺受體Olfr109可以識(shí)別胰島中變性的胰島素或者胰島素短肽，通過對(duì)胰島駐留的巨噬細(xì)胞重編程導(dǎo)致1型糖尿病的發(fā)展，文章以最后通訊發(fā)表在Cell Metabolism上（詳見BioArt報(bào)道：），本篇文章是于曉教授在此工作上的延續(xù)，是于曉教授長(zhǎng)期關(guān)注代謝中異味表達(dá)的嗅覺受體的系列工作之一。

專家點(diǎn)評(píng)

張旭（中國(guó)科學(xué)院院士）

人類生活在一個(gè)由氣味編織的世界里，清晨咖啡的醇香、雨后泥土的清香、舊書頁間的墨香、廚房里飄來的飯香……這些看不見的化學(xué)信號(hào)，穿過鼻腔、抵達(dá)大腦、喚起記憶、觸動(dòng)情感、指引行為，我們的嗅覺是捕捉并解讀這些化學(xué)信號(hào)的執(zhí)行者。

嗅覺作為最古老的外感覺，一直伴隨著動(dòng)物的演化進(jìn)程，尤其是陸生脊椎動(dòng)物的祖先從海洋走向陸地這一重要的進(jìn)化過程。當(dāng)魚類還在水中生活時(shí)，它們依賴的嗅覺受體主要用來探測(cè)水溶性很強(qiáng)的化學(xué)物質(zhì)。然而，登陸意味著周圍環(huán)境的劇變，陸地上的化學(xué)物質(zhì)多以揮發(fā)性的氣味分子飄散在空氣中，其水溶性較差。面對(duì)這一挑戰(zhàn)，脊椎動(dòng)物在演化中完成了一次嗅覺系統(tǒng)的“裝備革新”：在保留了識(shí)別水溶性強(qiáng)化學(xué)物質(zhì)的嗅覺受體（I類氣味受體，Class I odorant receptor）的同時(shí)，另一類全新的專門用于探測(cè)空氣中疏水揮發(fā)性分子的嗅覺受體被大規(guī)模“演化”出來，這就是II類氣味受體（Class II odorant receptor）。II類氣味受體如同生命為適應(yīng)陸地生活而演化出的精密“空氣化學(xué)雷達(dá)”，其基因家族在陸地動(dòng)物中爆發(fā)式增長(zhǎng)，成為其識(shí)別復(fù)雜氣味世界的基礎(chǔ)。盡管Ⅰ 類氣味受體的識(shí)別機(jī)制已逐步被闡明，但Ⅱ 類氣味受體如何精準(zhǔn)捕捉疏水氣味的分子機(jī)制長(zhǎng)期以來仍是未解之謎。

最近，山東大學(xué)的于曉/楊帆團(tuán)隊(duì)和孫金鵬團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的李乾團(tuán)隊(duì)、山東第一醫(yī)科大學(xué)的夏明團(tuán)隊(duì)再度攜手攻關(guān)，繼成功解析首個(gè)痕量胺相關(guān)受體（TAAR，trace amine-associated receptor，是除氣味受體之外的另一個(gè)嗅覺受體家族）識(shí)別胺類的分子機(jī)制（Nature，2023）后，進(jìn)一步聚焦II類氣味受體展開深入探究，揭示了一個(gè)小鼠Ⅱ 類氣味受體成員（Olfr110）及人類同源II類氣味受體（OR5家族）識(shí)別脂肪酸類氣味分子的分子機(jī)制，為嗅覺領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用開辟了全新路徑。該研究從天然產(chǎn)物庫篩選，發(fā)現(xiàn)草本植物佩蘭提取物中的不飽和脂肪酸衍生物 PL45 是 Olfr110 的高效激活劑。借助冷凍電鏡技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)成功解析了 PL45-Olfr110-Gs 復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)分析顯示Olfr110 擁有一個(gè)體積超大的疏水結(jié)合口袋，這種“大口袋” 結(jié)構(gòu)正是 Ⅱ 類受體適應(yīng)陸生環(huán)境的關(guān)鍵進(jìn)化特征——與水生環(huán)境中小分子水溶性氣味不同，陸地環(huán)境中的脂肪酸類氣味分子往往具有更長(zhǎng)的碳鏈和更強(qiáng)的疏水性，Olfr110 的超大疏水口袋恰好能夠容納這些大尺寸疏水配體，完美詮釋了進(jìn)化對(duì)嗅覺受體結(jié)構(gòu)的塑造作用。研究還揭示了II類嗅覺受體特有的識(shí)別基序，即用于識(shí)別配體極性末端的“θ2.60/θ2.64/Q3.28/θ7.35”極性氨基酸網(wǎng)絡(luò)和用于特異性感知碳碳雙鍵的“F(Y)3.30/3.32/Y6.55/Y7.41”芳香族氨基酸陣列以及尾部的疏水口袋。

綜上所述，該研究首次闡明了II類氣味受體為何能識(shí)別空氣中復(fù)雜的疏水揮發(fā)性分子，揭示了從水生到陸生的動(dòng)物演化過程中嗅覺系統(tǒng)的適應(yīng)性機(jī)制。此外，該研究為開發(fā)靶向異位表達(dá)的嗅覺受體藥物提供了精準(zhǔn)模板，也為人工嗅覺傳感器的設(shè)計(jì)提供了堅(jiān)實(shí)的生物學(xué)基礎(chǔ)。

專家點(diǎn)評(píng)

劉劍峰（ 華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長(zhǎng)，國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者）

G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）作為人體最大的膜蛋白家族，是細(xì)胞感知外界信號(hào)的“核心樞紐”， 其功能貫穿光感知、味覺感知、代謝調(diào)控、免疫響應(yīng)等生命活動(dòng)，幾乎覆蓋人體所有生理與病理過程。更重要的是，GPCR是目前藥物研發(fā)領(lǐng)域最具價(jià)值的靶點(diǎn)家族。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約36%的上市藥物以 GPCR 為作用靶點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、腫瘤等多個(gè)治療領(lǐng)域，成為連接基礎(chǔ)生物學(xué)與臨床藥物研發(fā)的關(guān)鍵橋梁。

在人類已知的826個(gè) GPCR 成員中，嗅覺受體亞家族以近 400 個(gè)成員的龐大體量占據(jù)半壁江山，是人體最大的 GPCR 亞家族之一。理查德·阿克塞爾與琳達(dá)·巴克因發(fā)現(xiàn)嗅覺受體的分子機(jī)制，榮獲 2004 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，彰顯了該領(lǐng)域的重要科學(xué)價(jià)值。嗅覺作為五大基本感覺中最為古老的一種，不僅讓我們感知世界的多樣氣味，更在動(dòng)物的覓食、避險(xiǎn)、社交、繁衍等關(guān)鍵生存行為中扮演著不可替代的核心角色。然而，氣味分子如何通過 GPCR 典型的七次跨膜結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)特異性識(shí)別與信號(hào)傳導(dǎo)，尤其是Ⅱ類嗅覺受體（嗅覺受體的一個(gè)亞家族，在陸生動(dòng)物中進(jìn)化和大量擴(kuò)增）對(duì)疏水氣味分子的識(shí)別機(jī)制，長(zhǎng)期以來是領(lǐng)域內(nèi)懸而未決的關(guān)鍵謎題。與其他功能明確、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的 GPCR 不同，嗅覺受體普遍存在表達(dá)量低、穩(wěn)定性差、配體多樣性極高的特點(diǎn)，極大增加了結(jié)構(gòu)解析的技術(shù)難度，也使其潛在的藥物價(jià)值長(zhǎng)期未被挖掘。

近日，山東大學(xué)于曉/楊帆團(tuán)隊(duì)、孫金鵬團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李乾團(tuán)隊(duì)、山東第一醫(yī)科大學(xué)夏明團(tuán)隊(duì)，在II類嗅覺受體研究領(lǐng)域取得關(guān)鍵突破，系統(tǒng)揭示了其識(shí)別氣味分子的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與作用機(jī)制。作為典型的 GPCR，小鼠II類嗅覺受體成員Olfr110保留了七次跨膜的核心折疊，但在配體結(jié)合區(qū)域進(jìn)化出獨(dú)特特征：其配體結(jié)合口袋體積達(dá)1158.41 ?3，這一 “超大口袋” 結(jié)構(gòu)打破了傳統(tǒng) GPCR 配體結(jié)合域的尺寸認(rèn)知，完美適配脂肪酸類疏水配體的長(zhǎng)碳鏈結(jié)構(gòu)，成為 GPCR 家族中識(shí)別大尺寸疏水配體的特殊案例。通過對(duì)Olfr110的深入研究也發(fā)現(xiàn)了II類嗅覺受體通過多個(gè)保守的氨基酸殘基參與氣味的識(shí)別，包括極性氨基酸網(wǎng)絡(luò)，感知碳-碳雙鍵的芳香族氨基酸和容納長(zhǎng)鏈脂肪酸尾巴的疏水口袋。

這項(xiàng)工作揭示了嗅覺受體感知氣味的分子機(jī)制，闡明了動(dòng)物登陸演化進(jìn)程中擴(kuò)增的II類氣味受體通過特異性識(shí)別疏水性脂肪酸分子的核心作用模式，為嗅覺受體家族識(shí)別結(jié)構(gòu)多樣的復(fù)雜氣味配體奠定了重要的理論基礎(chǔ)；與此同時(shí)，研究進(jìn)一步證實(shí)，這套為適應(yīng)陸地空氣環(huán)境演化形成的分子識(shí)別系統(tǒng)，其生理功能早已突破外界氣味感知的傳統(tǒng)范疇，對(duì)靶向異位表達(dá)嗅覺受體的藥物開發(fā)也有重要的參考價(jià)值。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01431-X

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