J Clin Invest丨莊詩美團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤包繞型血管(VETC)塑造免疫抑制微環(huán)境驅(qū)動(dòng)非侵襲性轉(zhuǎn)移的新機(jī)制

肝細(xì)胞癌（ Hepatocellular Carcinoma ， HCC ） 是一種高度血管化的惡性腫瘤 ， 極易發(fā)生 早期 肝內(nèi) 轉(zhuǎn)移【1】。 經(jīng)典理論認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)侵襲是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的必備條件。 中山大學(xué)莊詩美教授團(tuán)隊(duì) 在國(guó)際上 率先發(fā)現(xiàn) ： 肝癌組織中 存在 兩種特征性的 血管形態(tài)結(jié)構(gòu) ，即 腫瘤包繞型血管（ Vessels Encapsulating Tumor Clusters ， VETC ）和 非包繞型 血管（ Non-VETC ）； VETC 相連成網(wǎng)，將癌組織分割成小 簇 并完全包繞；癌細(xì)胞分泌的血管生成素 2 （ Angpt2 ）是 驅(qū)動(dòng) VETC 形成的必要因子； Non- VETC 肝癌主要 發(fā)生 侵襲 性 轉(zhuǎn)移，而 VETC 肝癌則 在血管內(nèi)皮的包裹中 成 團(tuán) 釋放 進(jìn)入血液循環(huán) ， 通過 非 侵襲 性且 更加 高效 的模式 轉(zhuǎn)移； VETC 肝癌對(duì)索拉非尼治療 的 敏感性更高 ，而 Non-VETC 肝癌 則 對(duì)雄激素受體 AR 和 Rac 1 抑制劑 更加 敏感 （ Hepatology 2015 ，封面論文，同期評(píng)述，亮點(diǎn)推介； Hepatology 2019 ，封面論文； J Hepatol 2021 ，同期評(píng)述 ）【2-4】。 國(guó)際多中心研究也驗(yàn)證了 VETC 存在于不同病因誘發(fā)的肝癌，是預(yù)測(cè) 轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可靠指標(biāo)【5】。 這些發(fā)現(xiàn) 凸顯了 血管形態(tài)結(jié)構(gòu) 對(duì) 腫瘤 生物學(xué)行為及精準(zhǔn)治療策略 的 重要影響 。

近日， 該研究 團(tuán)隊(duì)在 Journal of Clinical Investigation 上 在線 發(fā)表 了 最新研究成果 Vessels encapsulating tumor clusters promote non-invasive metastasis of hepatocellular carcinoma by shaping an immunosuppressive microenvironment ，系統(tǒng)揭示了VETC塑造肝癌免疫抑制微環(huán)境，將腫瘤細(xì)胞團(tuán)連同免疫抑制微環(huán)境一起包裹并釋放入血的新機(jī)制。

作者 首先 進(jìn)行了 Non-VETC 和 V ETC 肝癌組織的單細(xì)胞測(cè)序，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞類群的數(shù)量在兩類肝癌組織存在明顯差異，尤其是 Treg 的差別最 為 明顯。 他 們 進(jìn)一步揭示 相較于 Non-VETC 肝癌， VETC 肝癌中 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（ Tregs ） 及耗竭型 CD8 + （ PD 1 + CD8 + ） T 細(xì)胞數(shù)量 顯著 更 多，殺傷 型 CD8 + T 細(xì)胞 數(shù)量 更 少 ， 具有更強(qiáng)免疫抑制及增殖活性的 Tregs 亞型（ TNFRSF4 + Tregs 和 Ki67 + Tregs ）在 VETC 肝癌中也更多 。 而且， 在 VETC 肝癌中， TNFRSF4 + Tregs / Ki67 + Tregs 與 PD1 + CD8 + T 的空間距離更近， 數(shù)量呈正相關(guān) ，且 免疫抑制性配受體如 Galecti-TIM3 相 互作 用 更強(qiáng)。這提示 VETC 肝癌中 Tregs 增加，繼而通過配受體互作促進(jìn)并維持 CD8 + T 的耗竭， 從而 塑造 免疫抑制 微環(huán)境。

更有意思的是， 作者發(fā)現(xiàn) VETC 肝癌的癌栓中 浸潤(rùn)了 大量 Tregs 及其亞 型 和 PD 1 + CD8 + T 細(xì)胞 ， 它們 在癌栓中的數(shù)量與其在原發(fā)灶中的密度呈正相關(guān)，并與癌栓中細(xì)胞 增殖 率 相關(guān)， 然而， 這些 現(xiàn)象 在 Non-VETC 肝癌 未能 觀察到。 為了證明免疫抑制生態(tài)位在 VETC 肝癌轉(zhuǎn)移中的作用， 作者采用 CD 25 抗體 清除 VETC 肝癌 荷 瘤小鼠 的 Tregs ， 發(fā)現(xiàn) 該處理顯著減少原位腫瘤、癌栓和轉(zhuǎn)移灶中的 Treg 及 PD 1 + CD8 + T 細(xì)胞數(shù)量，并 在不影響原發(fā) 灶腫 瘤生長(zhǎng)的情況下，顯著降低 移植瘤的 癌栓 及肝肺 轉(zhuǎn)移 率 。 這提示 VETC 肝癌轉(zhuǎn)移時(shí)，腫瘤細(xì)胞團(tuán) 攜 免疫抑制微環(huán)境 “整體打包”釋放入血， 既逃逸免疫殺傷，又增強(qiáng)細(xì)胞增殖 ， 驅(qū)動(dòng) 高效轉(zhuǎn)移 。

最后， 作者 探索了血管 結(jié)構(gòu) 與免疫抑制微環(huán)境之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn) VETC 與 Tregs 兩者 數(shù)量相關(guān)，但在清除 Treg 后 或在缺乏成熟 T 細(xì)胞、 B 細(xì)胞及 NK 細(xì)胞的 NSG 小鼠中，移植瘤中的 VETC 包繞 結(jié)構(gòu)不受影響，提示組織微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞，并不影響 VETC 的形成。 已知 TGF- b 1 在 Treg 的分化、增殖及功能維持中發(fā)揮關(guān)鍵作用 。 作者發(fā)現(xiàn) VETC 內(nèi)皮細(xì)胞中的免疫抑制基因 （如 TGF - b 1 ） 的表達(dá)水平 顯著高于 Non-VETC 內(nèi)皮 。 在 VETC 肝癌中 ， Treg 及其亞 型 與 TGF- b 1 陽性內(nèi)皮細(xì)胞的空間距離更近，內(nèi)皮細(xì)胞的 TGF- b 1 表達(dá)水平與 Treg 數(shù)量正相關(guān)。 為了驗(yàn)證 VETC 結(jié)構(gòu)的作用，作者 抑制 Angpt2 或阻斷其受體 Tie2 的功能 ，發(fā)現(xiàn)血管面積雖未改變，但 VETC 的包繞結(jié)構(gòu) 被破壞， 移植瘤內(nèi)皮細(xì)胞的 TGF- b 1 水平 降低 ， Treg 及其亞 型 和耗竭型 CD 8 的數(shù)量 減少 ，而回補(bǔ) Angpt2 重組蛋白，則可逆轉(zhuǎn)上述改變。這提示 VETC 可塑造免疫抑制微環(huán)境。

綜上所述， 該研究 揭示 VETC 不僅能塑造肝癌免疫抑制微環(huán)境，還可協(xié)助肝癌成團(tuán)并攜免疫抑制微環(huán)境入血，實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)移 。 此外， 血管不僅是血流 輸送 管道， 還具有關(guān)鍵 調(diào)控功能 。 VETC 和 N on - VETC 肝癌的轉(zhuǎn)移模式、組織免疫微環(huán)境及對(duì)藥物治療的反應(yīng) 上的 顯著差異， 強(qiáng)調(diào) 了基于血管結(jié)構(gòu)異質(zhì)性實(shí)施精準(zhǔn)抗癌治療的必要性 。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/193758

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

[1] Vogel A, et al. Hepatocellular carcinoma.The Lancet. 2022;400(10360):1345–1362.

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[3] Zhou HC, et al. Dual and opposing roles of the androgen receptor in VETC-dependent and invasion-dependent metastasis of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2021;75(4):900–911.

[ 4 ] Fang J, et al. Vessels That Encapsulate Tumor Clusters (VETC) Pattern i s a p redictor of s orafenib b enefit in p atients with h epatocellular c arcinoma.Hepatology.2019;70(3):824–839.

[ 5 ] Renne SL, et al. Vessels e ncapsulating t umor c lusters (VETC) i s a p owerful p redictor of a ggressive h epatocellular c arcinoma.Hepatology.2020;71(1):183–195.

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