諾獎得主Benjamin List 最新Science：光催化呋喃的水解

導讀

近日，2021年諾獎得主、馬克斯·普朗克研究所Benjamin List教授課題組在

Science

生物質（如木質纖維素）可轉化為重要的平臺分子呋喃類化合物（如羥甲基糠醛、糠醛）。但現有的后續轉化（生產琥珀酸、1,4-丁二醇等）均涉及氧化或還原過程，改變了分子本身的氧化還原水平，造成了能量和原子經濟性的浪費（圖1）。從呋喃直接通過中性水解生成1,4-二羰基化合物（如琥珀醛），在熱力學上是吸能過程。傳統酸催化嘗試會引發嚴重的呋喃聚合副反應，因此被認為是不可行的。

本文報道了一種解決該問題的光化學方法，該方法通過1,6-二氧雜環癸烯中間體（圖1C）驅動呋喃水解反應，同時抑制聚合反應。由此得到的有價值的1,4-酮醛1i現在可以直接從呋喃獲得。此外，本文的策略還通過糠醛衍生物的水解和Nazarov環化反應，實現了反式二羥基環戊烯酮1j的合成。

圖1. 背景介紹及本文的工作（圖片來源：Science）

首先，作者認為可見光可以提供克服呋喃水解熱力學障礙所需的能量。選擇2-戊基呋喃（2d）作為優化底物，并結合使用均三甲苯-吖啶光催化劑PCI和450 nm發光二極管（LED）照射（圖2A）。找到了最佳條件I [2.5 mol% PCI，450 nm LED，MeCN:H2O，2:1 (v:v)，0.20 M]，核磁共振（NMR）測得產物3d的產率為74%，其中包含了由于起始原料聚合造成的不可避免的損失。

使用條件I后，多種2-烷基取代呋喃（2a-2o）被水解為其相應的 γ-酮醛（3a- 3o，分離產率21%-79%；圖2A）。該催化體系對2-烷基取代基的變化表現出良好的兼容性。此外，連接的醚和硫醇（3g和3h）、硫酯（3i）、酯（3j和 3k）以及醛（3l）也與該體系兼容。3m之前是通過多步反應從呋喃2m合成的，包括氧化、還原，最后進行水解。而本文的方法只需一步即可從相同的起始原料2m直接獲得該產物，產率為 54%。

圖2. 呋喃水解的底物范圍（圖片來源：Science）

本文的方法實現了呋喃(2n)水解生成琥珀醛(3n)，產率為69%（通過1H NMR 測定）。該方法的局限性體現在3-烷基取代呋喃上，只有呋喃2o轉化為產物3o，產率為23%，而其他底物則沒有反應性(2p)。這與Park等人觀察到的反應性形成鮮明對比，他們發現3-取代呋喃是轉化為吡咯的最成功的底物。這暗示著不同的反應機理。

2-芳基取代的呋喃底物在條件I下沒有發生轉化。經過全面的篩選實驗，確定了最佳反應條件II，該條件使用(?)-核黃素四乙酸酯PCII作為光催化劑，并使用425 nm光源（圖2B）。這類底物的反應速度較慢，需要2天的反應時間，并且需要分兩次加入催化劑，這可能是由于光催化劑的漂白效應所致。在條件II下，電中性底物（2q-2s），以及缺電子底物（2t-2x），均獲得了令人滿意的產率（43%-78%）。總的來說，反應動力學對取代模式及其對芳基的電子效應非常敏感。如，2-(間甲苯基)呋喃以78%的產率得到產物3r，但2-(鄰甲苯基)呋喃2s的轉化率卻很低。

圖3. 機理研究（圖片來源：Science）

通過在線LED-NMR、EPR、同位素標記實驗與理論計算的緊密結合，作者排除了傳統猜想（如通過烯醛中間體的光氧化還原循環），并詳細闡明了反應歷程：啟動：呋喃被光催化劑氧化為自由基陽離子 I。二聚： I 進攻另一分子中性呋喃，形成二聚自由基陽離子 II。重排與開環： 經過逐步的dyotropic型重排和擴環，形成關鍵的1,6-二氧雜環癸烯中間體 A（其結構通過NMR和計算確認）。水解： 中間體 A 最終水解生成琥珀醛。該機理與已知的3-取代呋喃轉化途徑不同，解釋了本方法對2-取代呋喃的選擇性（圖3）。

圖4. 糠醛衍生物的光水解反應（圖片來源：Science）

接下來，將注意力轉向糠醛衍生物。使用糠醛5a和Fukuzumi原位形成的吖啶-Sc(OTf)3催化劑復合物（條件III-A），在425 nm光照射下，得到的不是開環產物，而是反式二羥基環戊烯酮6a，產率為81%。反式二羥基結構已通過固態結構分析證實（圖4A）。這種轉化可以被概念化為一種氧化還原中性反應類型，比Piancatelli反應高一個氧化還原水平，該反應從糠醇衍生物出發生成單羥基環戊烯酮（圖4B）。

糠醛衍生物5b和5c在條件III-A下也能發生轉化（圖4C）。對于烷基呋喃酮5d和5e，Al(OTf)3作為路易斯酸表現更佳（條件III-B）。這些條件也使得從市售的甲基呋喃酮5d出發，兩步即可合成抗生素(±)-epi-Pentenomycin I（69%）和(±)-epi-Pentenomycin III（36%）。此前，這些目標化合物的合成需要七步以上。

一旦呋喃環上引入更多取代基，反應活性就會急劇下降。Ritter的吖啶衍生物3,6-二甲基-9-(2,4,6-三氯苯基)吖啶（條件III-C）可以恢復底物5f和天然產物艾蒿酮(5g)的反應活性，在對催化劑用量和比例進行微調后，分別得到產物6f（產率64%）和6g（產率43%）。羥甲基糠醛(5h)也表現出反應活性，但由于其在反應過程中分解，最終產物6h的產率僅為17%。

此前，獲得反式二羥基環戊烯酮結構一直比較困難，如(±)-Terrein的合成就十分艱難或產率很低。相比之下，能夠通過Suzuki偶聯反應將丙烯基側鏈引入生成的溴化物6b，以市售呋喃5b為原料，通過一鍋兩步法合成(±)-Terrein，產率高達47%（圖4C）。

此外，還通過保護基策略，以6i和6j為中間體，從頭合成天然產物(±)-Trichoderone。這些合成實例表明，本文的氧化還原中性光水解方法可以巧妙地獲得五烯霉素、木霉素或濕傘酮家族中常見的難以獲得的順式二羥基環戊烯酮結構，這些結構對于藥物抗菌研究具有重要意義。

為了理解這種糠醛水解反應的潛在機理，再次使用光纖耦合的450 nm LED 1H NMR對反應進行了跟蹤。提出了一種類似于Piancatelli反應的途徑（圖4D），其中初始的光催化氧化是限速步驟。最終的立體選擇性熱協同旋轉4π-電環化反應決定了最終產物中反式二羥基官能團的構型，而光Nazarov型環化反應似乎并未發生。盡管如此，對照實驗表明，該反應僅在光照條件下才能發生，從而實現了糠醛的上坡轉化（ΔG = +7.2 kcal mol?1），這使其與已知的Piancatelli反應（甲基糠醇的ΔG = ?7.5 kcal mol?1）有所不同。

除了將反式二羥基環戊烯酮直接用于天然產物合成之外，還證明光水解產物可以應用于更廣泛的合成領域（圖5A）。通過選擇性Wittig反應可以獲得非天然烯烴體系7a。此外，所得醛類化合物可用于還原胺化策略：常見的天然產物吡咯烷酮體系，如內酰胺7b，可以通過多米諾式還原胺化-環化反應獲得（兩步總產率50%）。此外，2-己基呋喃的水解產物4,5-二氧代癸醛3e可以在堿催化下發生羥醛縮合反應生成烯酮7c（產率52%），該化合物已用于Hedione香料的現代工業合成。

為了驗證該方法的放大可行性并克服傳統光化學間歇反應中的光衰減效應，作者設計了一種光流反應器（圖 5B）。將藍色 LED 燈帶纏繞在圓柱形玻璃支架上，以全氟烷氧基聚合物管（內徑 1.0 mm）作為反應器核心。這種裝置提供了中心對稱且均勻的光照。經過工藝優化后，2.46 g 的 2-甲基呋喃2a水解生成71%（分離產率為 63%）的4-氧代戊醛 3a，相應的時空產率(STY)為 0.31 kg dm?3 day?1，生產率為 31 mmol day?1。對于呋喃，在流動反應器中產率甚至更高，生成 84% 的丁二醛（3n，蒸餾后分離產率為 46%），相應的STY為 0.78 kg dm?3 day?1，生產率為 90 mmol day?1。此外，通過使用更長的反應管和 30 mL體積的反應器，實現了近三倍的放大，生產率達到 252 mmol day?1，這突顯了本文方法的工藝強化優勢。

圖5. 衍生化及應用（圖片來源：Science）

丁二醛具有巨大的應用潛力（圖 5C）。可以將粗呋喃光水解產物濃縮，并通過短程蒸餾獲得純凈的、未聚合的丁二醛（分離產率46%），然后可以將其轉化為 PGF2α 前體 7d。其中一個值得關注的反應是 Tishchenko 環化反應生成 γ-丁內酯，而聚合物工業對 γ-丁內酯的需求量很大。在不進行呋喃光水解產物中間體純化的情況下，使用 [Ru(PPh3)3(CO)HCl]作為催化劑獲得了46%的γ-丁內酯產率，這表明該方法具有進一步優化的潛力。

總結

Benjamin List教授課題組提出了一種將呋喃及其衍生物氧化還原中性水解轉化為1,4-酮醛和反式二羥基環戊烯酮的方案。這種吸能、非自發光水解反應的關鍵在于生成一種高張力的1,6-二氧雜環癸烯物種，該物種通過一種推測的雙向遷移機制產生。這項工作通過實現生物質衍生化學品升級轉化過程中的氧化還原中性，彌補了可持續化學領域的一個基本空白。將這種方法轉化為連續流工藝，突顯了其可擴展性以及在工業生產高價值精細化學品方面的應用潛力。

文獻詳情：

Nils Frank, Moreshwar B. Chaudhari, Markus Leutzsch, Benjamin Helmich-Paris, Paolo Cleto Bruzzese, Darryl Nater, Nils N?thling, Alexander Schnegg, Siegfried R. Waldvogel, Benjamin List*.

The photohydrolysis of furans.

Science, 2025，

https://doi.org/10.1126/science.aec6532

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