Genome Med?| 李磊團隊開發單細胞多模態數據整合算法MAAS

腫瘤進展過程中， 癌細胞 會 經歷多種遺傳和表觀遺傳變化，形成 具有不同 分子特征的細胞亞群 ，從而導致高度瘤內異質性【1】。單細胞 RNA 測序技術 （ scRNA -seq ）雖然能在一定程度上可以區分惡性與非惡性細胞，但由于其僅反映轉錄活性，難以識別那些與基因表達變化不直接相關但對臨床具有重要意義的細胞亞群【2】。 相比之下， 單細胞表觀基因組學技術 （ 如 scATAC -seq ）能夠揭示染色質可及性等調控信息，為解析腫瘤異質性提供了新的視角 。

目前，多數方法 依賴拷貝數變異分析 來評估 腫瘤細胞 的 遺傳異質性，但僅憑此 常 不足以 識別 臨床相關亞群【3, 4】。 例 如 在 黑色素瘤中 ，區分 對 PD-1 療法反應不同的 細胞，便 更 多地依賴于體細胞 點突變特征 ， 而非拷貝數變異【5】。 事實上， 遺傳與表觀遺傳變化的 協同 作用 推動著腫瘤 進展， 這 凸顯 了 整合多維 分子 信息的必要性【6】。 然而， 現有方法 既 未能充分 挖掘 scATAC -seq 數據中 蘊含 的遺傳與表觀遺傳信息，也難以 準確 解析拷貝數異質性較低的腫瘤細胞亞群。此外， scATAC -seq 數據固有的高稀疏性和技術噪聲 ，進一步限制了對 關鍵特征 的識別能力 。

近日，深圳灣實驗室系統與物理生物學研究所李磊團隊 聯合腫瘤研究所于晨團隊， 在Genome Medicine上 發表了題為Multimodal-based analysis of single-cell ATAC-seq data enables highly accurate delineation of clinically relevant tumor cell subpopulations的研究論文 。該研究開發了一種基于單細胞表觀組學的多模態整合算法MAAS，實現了對臨床相關腫瘤細胞亞群的高精度識別。

MAAS 提出了一種全新的凸優化數學模型，旨在系統整合染色質開放性、體細胞點突變和拷貝數變異等多維度信息。其核心流程為：先校正拷貝數變異對染色質開放性定量的影響；繼而基于各種數據類型構建細胞相似性矩陣； 進而設計包含自表達項的非負矩陣分解損失函數，并通過塊坐標下降法求解最優子空間；最終結合自適應 K -means算 法對子空間進行聚類，從而識別細胞亞群并推斷其層次結構。此外，算法還可通過系數矩陣的秩，定量評估不同特征在細胞亞群區分中的相對貢獻（圖1）。

圖 1. MAAS 計算框架

基準測試結果表明， 在多個模擬 與 真實數據集上 ， MAAS 在細胞亞群識別準確性方面顯著優于單模態分析方法及現有多組學整合工具。研究團隊進一步將 MAAS 應用于拷貝數變異水平較低的兒童顱后窩室管膜瘤和 B 細胞淋巴瘤數據，成功識別出傳統方法難以檢測的耐藥細胞亞群。而在高度惡性的膠質瘤中， MAAS 識別出一個對替莫唑胺治療表現出顯著耐藥性的新型細胞亞群 C2 ，并通過體外敲低、過表達及 rescue 實驗，進一步驗證了其耐藥特性（圖2）。此外，研究團隊基于 MAAS 構建的預后分子簽名，在泛癌層面上能更準確地預測患者生存結局，其預測性能顯著優于傳統臨床病理指標及已有分子簽名。

圖 2. MAAS 識別新型膠質瘤細胞亞群及其對替莫唑胺的耐藥性

綜上所述，該研究為單細胞表觀組學在腫瘤異質性解析中的應用提供了全新的計算框架，未來有望推廣至更廣泛的單細胞多組學數據與其他疾病研究領域，同時也為細胞治療策略的開發提供潛在靶點。

本論文共同第一作者為李磊 課題組 博士生熊可為與于晨課題組助理研究員汪偉博士；李磊研究員為最后通訊作者，于晨研究員為共同通訊作者；研究團隊成員丁若凡博士、羅丁琳、覃楊梅博士、鄒旭東博士 等亦對本研究作出重要貢獻 。本研究得到了香港科技大學王吉光教授的大力支持，相關 計算分析工作于深圳灣實驗室高性能計算平臺完成。

原文：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-026-01599-w

工具：https://github.com/Larrycpan/MAAS

深圳灣實驗室計算與疾病組學課題組長期致力于通過開發和運用新的計算生物學方法，整合多種大規模臨床數據解析人類復雜疾病的調控機理與轉化應用。課題組長期招聘博士后和科研助理等崗位，詳情請見課題組網站https://bioinfo.szbl.ac.cn/index.html。

制版人：十一

參考文獻

1. Mazor , T. et al. DNA Methylation and Somatic Mutations Converge on the Cell Cycle and Define Similar Evolutionary Histories in Brain Tumors.Cancer Cell28, 307-317 (2015).

2. Corces , M.R. et al. Lineage-specific and single-cell chromatin accessibility charts human hematopoiesis and leukemia evolution.Nat Genet48, 1193-1203 (2016).

3. Nikolic, A. et al. Copy- scAT : Deconvoluting single-cell chromatin accessibility of genetic subclones in cancer.Sci Adv7, eabg6045.

4. Ramakrishnan, A. et al. epiAneufinder identifies copy number alterations from single-cell ATAC-seq data.NatCommun14, 5846 (2023).

5. Zhou, Z., Xu, B., Minn , A. & Zhang, N.R. DENDRO: genetic heterogeneity profiling and subclone detection by single-cell RNA sequencing.Genome Biol21, 10 (2020).

6. Nam, A.S., Chaligne , R. & Landau, D.A. Integrating genetic and non-genetic determinants of cancer evolution by single-cell multi-omics.Nat Rev Genet22, 3-18 (2021).

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