新研究有望減輕副作用！致幻劑作用機(jī)制研究取得進(jìn)展 | 科技前線

臨床研究顯示，經(jīng)典致幻劑如麥角酸二乙酰胺（LSD）、裸蓋菇素（psilocybin）等，在治療重度抑郁癥、難治性抑郁及焦慮相關(guān)疾病方面展現(xiàn)出顯著療效，但其致幻副作用始終是阻礙其臨床轉(zhuǎn)化的主要障礙。傳統(tǒng)理論將5-HT2A受體激活后的Gq信號(hào)通路過(guò)度激活視為致幻主因，這一觀點(diǎn)難以完全解釋致幻劑的復(fù)雜藥理特性。

▲靶向5-HT2A受體的致幻劑及非致幻類似物的藥理學(xué)特征。

中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所等合作，系統(tǒng)表征了5-HT2A受體激活后觸發(fā)的下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，首次確證Gi信號(hào)通路在致幻劑作用中的關(guān)鍵功能，揭示了經(jīng)典致幻劑作用的新機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，解析了五種不同配體—受體—G蛋白復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)，包括DOI和psilocin結(jié)合的5-HT2AR-Gi復(fù)合物，以及DOI、ariadne和DOI-NBOMe結(jié)合的5-HT2AR-Gq復(fù)合物。這些精細(xì)結(jié)構(gòu)揭示，配體特異性受體構(gòu)象是決定G蛋白選擇性的關(guān)鍵因素。

▲基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)新型5-HT2AR-Gq偏好性激動(dòng)劑。

基于這一分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)理性藥物設(shè)計(jì)，開(kāi)發(fā)出新型5-HT2AR選擇性Gq偏好性激動(dòng)劑DOI-NBOMe。在臨床前模型中，DOI-NBOMe展現(xiàn)出類抗焦慮和類抗抑郁功效，卻未誘發(fā)致幻樣效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了致幻劑的治療效益與致幻副作用的有效分離。

▲Gq偏好性激動(dòng)劑DOI-NBOMe在動(dòng)物模型中展現(xiàn)類抗焦慮與抗抑郁作用，同時(shí)未檢測(cè)到致幻樣效應(yīng)。

該研究為理解致幻劑的作用機(jī)制提供了全新理論框架，開(kāi)創(chuàng)了基于受體信號(hào)偏好性進(jìn)行精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)的新范式，為開(kāi)發(fā)新一代非致幻型精神疾病治療藥物奠定了基礎(chǔ)。

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所

責(zé)任編輯：梁春雨