重編程免疫抑制微環(huán)境！沈陽藥科大學/中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院合作發(fā)文：克服癌癥耐藥的協(xié)同新策略

近日，沈陽藥科大學/中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Tumor immune microenvironment facilitates resistance to KRAS G12C inhibitor sotorasib by altered PD-L1 expression”，本研究發(fā)現(xiàn)，KRAS G12C 腫瘤中 PD-L1 的上調(diào)驅(qū)動了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，并通過 JAK2/STAT3/IL-6 通路促進了以細胞毒性 CD8+T 細胞浸潤減少和髓源性抑制細胞顯著擴增為特征的獲得性耐藥。這些機制促進了腫瘤免疫逃逸和對細胞凋亡的保護，從而形成了維持對索托拉西布獲得性耐藥的微環(huán)境。關(guān)鍵的是，序貫使用 PD-L1 抑制劑（PD-L1i）有效地重新編程了免疫抑制性微環(huán)境，恢復了抗腫瘤免疫，并使耐藥腫瘤重新對索托拉西布治療敏感。

KRAS突變與肺癌：從難治到突破及耐藥挑戰(zhàn)

01

KRAS是許多癌癥中最常見的致癌驅(qū)動因子之一，其突變率在包括非小細胞肺癌（NSCLC）在內(nèi)的多種癌癥中最高。在非小細胞肺癌中，約 25%的患者檢測到 KRAS 突變，使其成為最常見的突變類型。其中，KRAS G12C 突變是最常見的密碼子變異，約占所有 KRAS 突變的 40%。KRAS 是一種 GTP 酶，作為分子開關(guān)，從活性（GTP 結(jié)合）狀態(tài)轉(zhuǎn)換為非活性（GDP 結(jié)合）狀態(tài)。當發(fā)生突變時，KRAS 會處于持續(xù)的 GTP 結(jié)合活性狀態(tài)，過度激活下游信號通路，并增強細胞惡性表型。在過去幾十年中，KRAS 致癌蛋白已從被認為不可成藥轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒Λ@批 KRAS G12C 選擇性抑制劑。然而，已獲批的 KRAS G12C 抑制劑索托拉西布（AMG-510）在 KRAS G12C 突變型非小細胞肺癌患者中僅顯示出 6.8 個月的中位無進展生存期和約 37.1%的客觀緩解率。藥物耐藥性的迅速出現(xiàn)凸顯了將這些抑制劑與其他適當治療手段相結(jié)合以改善臨床效果的緊迫性和吸引力。

聯(lián)合療法通過促炎性腫瘤微環(huán)境重塑激發(fā) AMG-510 的療效以逆轉(zhuǎn)耐藥性

02

體外研究證明了聯(lián)合療法的有效性，這促使研究人員進一步探究 AMG-510 與 CQ-85 聯(lián)合使用是否能協(xié)同逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性并重塑體內(nèi)腫瘤微環(huán)境。首先，研究人員將 3LL ΔNRAS/Re 細胞用 PD-L1 敲低（shPD-L1）或?qū)φ章《荆╯hNC）轉(zhuǎn)染，然后皮下植入 C57BL/6 小鼠體內(nèi)，以評估治療效果。研究人員發(fā)現(xiàn)，與對照組（shNC）相比，單藥治療包括 AMG-510（腫瘤抑制率 TIR=12.1%）、shPD-L1（TIR=20.8%）或 CQ-85（TIR=33.0%）僅輕微減緩腫瘤生長，而聯(lián)合阻斷（TIR=76.9% 和 TIR=83.9%）則表現(xiàn)出協(xié)同效應。在實驗終點，與對照組或單藥治療相比，CQ-85 與 AMG-510 聯(lián)合使用顯著增加了腫瘤浸潤的 CD8+ T 細胞數(shù)量以及 T 細胞的活化（CD8+CD69+），表明聯(lián)合治療能夠選擇性地激活腫瘤內(nèi)的 CD8+ T 細胞。此外，CD8+ T 細胞的功能得到增強，同時髓源性抑制細胞（MDSCs）的數(shù)量減少，最終實現(xiàn)了抗腫瘤效果并逆轉(zhuǎn)了耐藥性。為了探究聯(lián)合治療策略能否逆轉(zhuǎn)耐藥性或僅僅預防其發(fā)展，研究人員建立了一個復發(fā)模型，在該模型中，小鼠最初接受 AMG-510 治療，直至腫瘤復發(fā)。這些結(jié)果共同表明，聯(lián)合治療特異性地刺激腫瘤浸潤的 CD8+ T 細胞并抑制免疫抑制細胞，從而促進促炎性腫瘤微環(huán)境（TIME）并逆轉(zhuǎn)治療耐藥性。這些結(jié)果提供了機制上的見解，為臨床應用 PD-L1 抑制劑作為 AMG-510 耐藥患者的理想策略提供了理論依據(jù)。

CQ-85 在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)了對 AMG-510 的獲得性耐藥性

結(jié)論

03

總的來說，本觀察結(jié)果表明，長期治療與其微環(huán)境之間的復雜相互作用導致了免疫抑制微環(huán)境的形成，從而促進了耐藥性的產(chǎn)生。這種免疫抑制微環(huán)境源于耐藥腫瘤中 PD-L1 表達水平的上調(diào)。這些結(jié)果表明，通過增強腫瘤免疫微環(huán)境來抑制 PD-L1 是克服對 AMG-510 獲得性耐藥的一種有前景的治療策略，這值得進一步的臨床研究。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/2/e012886-16

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