AI重構(gòu)抗生素研發(fā)，耐藥性困局有解了

（來源：麻省理工科技評論）

在塞薩爾?德拉富恩特（César de la Fuente）十幾歲時，為了規(guī)劃日后的職業(yè)發(fā)展方向，他曾列出一份全球熱門行業(yè)清單。他按照各國政府投入解決資金的多少反向排序，微生物耐藥性排在首位

二十年過去，這一問題并未消失，反而變得更加嚴(yán)峻。由細(xì)菌、真菌和病毒進化出耐藥機制所引發(fā)的感染，如今每年造成超過 400 萬人死亡。發(fā)表在《柳葉刀》上的一項近期分析預(yù)測，到 2050 年，這一數(shù)字可能突破 800 萬。如今已是生物工程師與計算生物學(xué)家的德拉富恩特，與合成生物學(xué)家詹姆斯?柯林斯（James Collins）在 2025 年 7 月《物理評論快報》的文章中警告，一個“后抗生素時代”正在逼近。屆時，大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等常見細(xì)菌的耐藥菌株所引發(fā)的感染，即便目前仍有藥物可以治療，未來也可能致命。他們寫道，抗生素研發(fā)渠道依舊極度匱乏，高研發(fā)成本、漫長周期與低投資回報率共同阻礙了相關(guān)進展。

但德拉富恩特正利用 AI 開創(chuàng)不一樣的未來。他在賓夕法尼亞大學(xué)的團隊正在訓(xùn)練 AI 工具，廣泛且深入地搜索基因組，尋找具有抗菌特性的多肽。他的目標(biāo)是將這些由最多 50 個氨基酸連接而成的多肽分子組合成不同結(jié)構(gòu)，其中包括自然界中從未出現(xiàn)過的形式。他希望，這些成果能夠保護人體，抵御那些對傳統(tǒng)療法產(chǎn)生耐受的微生物。

他的研究在出人意料的地方找到了具備潛力的候選分子。2025 年 8 月，他所帶領(lǐng)的賓夕法尼亞大學(xué)機器生物學(xué)團隊共 16 名科學(xué)家，在名為古菌的古老單細(xì)胞生物的基因序列中發(fā)現(xiàn)了隱藏的多肽。在此之前，他們還從蛇、胡蜂與蜘蛛的毒液中篩選出一批候選分子。在一項德拉富恩特稱之為“分子去滅絕”的持續(xù)項目中，他與合作者正在掃描已發(fā)表的滅絕物種基因序列，尋找具備潛在功能的分子。這些物種包括尼安德特人、丹尼索瓦人等人科物種，猛犸象等知名巨型動物，以及古代斑馬與企鵝。德拉富恩特認(rèn)為，在地球生命演化史上，某些生物可能進化出了如今依然有用的抗菌防御機制。這些早已消失的基因序列，讓猛犸素-2、大地懶素-2、遠古海牛素-1 等化合物得以“復(fù)活”。過去幾年間，這場分子層面的大規(guī)模探索，讓德拉富恩特積累了超過百萬條基因序列庫。

現(xiàn)年 40 歲的德拉富恩特，已斬獲美國微生物學(xué)會、美國化學(xué)學(xué)會等機構(gòu)頒發(fā)的多項榮譽。2019 年，《麻省理工科技評論》曾將他評為“35 歲以下科技創(chuàng)新 35 人”，以表彰他將計算方法應(yīng)用于抗生素發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。他被公認(rèn)為將 AI 用于解決現(xiàn)實問題的領(lǐng)軍人物。任職于麻省理工學(xué)院的柯林斯表示，他真正推動了這一領(lǐng)域的開拓。兩人并未在實驗室開展合作，但柯林斯長期處于 AI 藥物研發(fā)包括抗生素探索的前沿。2020 年，柯林斯團隊利用 AI 模型預(yù)測出一種廣譜抗生素哈利辛，目前該藥物已進入臨床前研究階段。

柯林斯表示，抗生素研發(fā)領(lǐng)域需要研究者拿出盡可能多的創(chuàng)意與創(chuàng)新。而德拉富恩特在多肽方面的工作推動了整個領(lǐng)域的發(fā)展。他評價道，塞薩爾才華出眾，極具創(chuàng)新精神。

探索之路

德拉富恩特將微生物耐藥性稱為一個“幾乎不可能解決”的問題，但他認(rèn)為“幾乎”二字中仍有巨大探索空間。他說自己喜歡挑戰(zhàn)，而這正是終極挑戰(zhàn)。

他表示，抗生素的使用、過度使用與濫用，共同推動了微生物耐藥性的產(chǎn)生。而傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)、制備與檢測方法成本極高，且常常走入死胡同，導(dǎo)致問題持續(xù)惡化。過去許多嘗試開展抗生素研發(fā)的公司最終都以倒閉收場，因為最終無法獲得可觀的投資回報。

抗生素發(fā)現(xiàn)從來都是一條混亂且充滿噪音的道路，依賴偶然發(fā)現(xiàn)，充滿不確定性與錯誤方向。幾十年來，研究者主要依靠蠻力式的機械方法開展工作。德拉富恩特說，科學(xué)家深入土壤與水體，再從這些復(fù)雜有機物中嘗試提取抗菌分子。

但分子結(jié)構(gòu)可能異常復(fù)雜。研究者估算，可被合成的有機組合數(shù)量約在 10 的 60 次方量級。作為對比，地球上的沙粒數(shù)量約為 10 的 18 次方。加拿大麥克馬斯特大學(xué)的化學(xué)生物學(xué)家喬納森?斯托克斯（Jonathan Stokes）表示，任何領(lǐng)域的藥物研發(fā)都是一場統(tǒng)計游戲，必須有足夠多的嘗試，才有可能命中一個目標(biāo)。斯托克斯一直在利用生成式 AI 設(shè)計可在實驗室合成的新型抗生素候選物，并與柯林斯合作開展哈利辛相關(guān)研究。

不過這些嘗試必須是有效的嘗試，而 AI 恰好能提升研究者的精準(zhǔn)度。德拉富恩特解釋，生物學(xué)本身就是一種信息來源，就像一整套代碼。DNA 代碼由四種堿基組成，蛋白質(zhì)與多肽則由 20 種氨基酸構(gòu)成，每一個“字母”對應(yīng)一種氨基酸。德拉富恩特表示，他的工作本質(zhì)上是訓(xùn)練 AI 模型，識別編碼抗菌肽的序列。他說，如果從這個角度思考，就可以設(shè)計算法挖掘這些代碼，識別出具備功能的分子，它們可以是抗菌藥物、抗瘧疾藥物，也可以是抗癌藥物。

德拉富恩特表示，從實際應(yīng)用來看，目前仍未達到目標(biāo)。這些多肽尚未轉(zhuǎn)化為能幫助患者的可用藥物，劑量、遞送方式、具體作用靶點等大量細(xì)節(jié)仍需梳理。但抗菌肽具備獨特優(yōu)勢，因為人體本身就在使用這類物質(zhì)。它們是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，通常是抵御病原體感染的第一道防線。傳統(tǒng)抗生素往往只依靠單一機制殺滅細(xì)菌，而抗菌肽通常采用多重作用模式。它們可以同時破壞細(xì)胞壁、內(nèi)部遺傳物質(zhì)以及多種細(xì)胞過程。一種細(xì)菌病原體可能對傳統(tǒng)藥物的單一作用機制產(chǎn)生耐藥性，但未必能抵御抗菌肽的多重攻擊。

從發(fā)現(xiàn)到臨床

德拉富恩特的團隊是眾多推動 AI 抗生素研發(fā)邊界的團隊之一。他主要聚焦多肽，柯林斯則專注小分子發(fā)現(xiàn)。麥克馬斯特大學(xué)的斯托克斯同樣研究小分子，其模型可以篩選出有潛力的新分子，并預(yù)測它們能否被合成。柯林斯表示，研究者真正將 AI 有效用于藥物研發(fā)只有短短幾年時間。

與斯托克斯和柯林斯有過合作的斯坦福大學(xué)計算機科學(xué)家鄒嘉（James Zou）表示，即便在這么短的時間里，相關(guān)工具也已發(fā)生變化。研究者從使用預(yù)測模型轉(zhuǎn)向開發(fā)生成式方法。鄒嘉解釋，在預(yù)測模式下，研究者會從已知有潛力的大型候選庫中進行篩選。生成式方法則提供了另一種可能，即從頭設(shè)計全新分子。例如去年，德拉富恩特團隊使用一種生成式 AI 模型設(shè)計一系列合成多肽，再用另一種模型進行評估。團隊選取其中兩種化合物，在感染耐藥鮑曼不動桿菌的小鼠身上進行測試。世界衛(wèi)生組織已將這種病菌列為耐藥性研究的 “極重要優(yōu)先對象”。兩種化合物均安全有效地治愈了感染。

但該領(lǐng)域仍處于發(fā)現(xiàn)階段。在當(dāng)前研究中，德拉富恩特正努力讓候選藥物更接近臨床試驗。為此，他的團隊正在開發(fā)一個名為 ApexOracle 的多模態(tài)模型。該模型旨在分析新病原體，精準(zhǔn)定位其基因弱點，匹配可能對其有效的抗菌肽，再預(yù)測由這些多肽構(gòu)成的抗生素在實驗室測試中的表現(xiàn)。他表示，這一模型整合了化學(xué)、基因組學(xué)與語言模型的認(rèn)知。他補充說，目前研究仍處于初步階段，但即便無法完美運行，也將幫助引導(dǎo)下一代 AI 模型朝著攻克耐藥性這一最終目標(biāo)前進。

他相信，借助 AI，人類研究者現(xiàn)在有機會直面這一威脅。這項技術(shù)已經(jīng)節(jié)省了數(shù)十年的研究時間，如今，他希望它也能拯救生命。

他說，這就是我們今天所處的世界，令人難以置信。

https://www.technologyreview.com/2026/02/16/1132516/cesar-de-la-fuente-using-ai-antibiotics-hunt/