浙大校友一作Nature論文：發現CAR-NK細胞的超級增強子，突破實體瘤細胞治療難題

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T細胞療法，在治療某些血液腫瘤（例如白血病、淋巴瘤）上取得了革命性成功。然而，對于占癌癥 90% 以上的實體瘤（例如肺癌、乳腺癌、結直腸癌等），CAR-T 細胞療法卻常常碰壁。

近年來，基于自然殺傷（NK）細胞的CAR-NK細胞療法，因其“現貨型”（off-the-shelf）潛力、安全性更高等優勢備受矚目。但其在實體瘤治療中同樣面臨一些核心難題——NK 細胞難以有效浸潤腫瘤，在惡劣的腫瘤微環境中難生存、易耗竭。

2026 年 2 月 25 日，耶魯大學陳斯迪教授、彭磊副研究員作為共同通訊作者（博士生楊洛嘉為論文第一作者）在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：OR7A10 GPCR engineering boosts CAR-NK therapy against solid tumours 的研究論文。

該研究首次通過兩輪體內（

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論文第一作者楊洛嘉，本科畢業于浙江大學，現為耶魯大學陳斯迪教授實驗室博士研究生

困境：CAR-NK 對抗實體瘤的“三重門”

在了解這項新突破之前，我們先看看 CAR-NK 細胞療法對抗實體瘤為何如此艱難——

1、浸潤難：實體瘤組織致密，猶如堅固的堡壘，免疫細胞難以滲透進入。

2、生存難：腫瘤內部缺氧、缺營養、充滿免疫抑制分子，進入的免疫細胞很快功能耗竭。

3、持久作戰難：CAR-NK 細胞在體內擴增和存活時間有限，難以形成持續的攻勢。

傳統增強策略多采用“基因敲除”（利用通過 CRISPR 基因編輯敲除抑制性基因），但這會增加生產工藝的復雜性。有沒有一種更簡單、更普適的方法，能給 CAR-NK 細胞直接“加裝”一個“性能增強包”呢？

發現：兩大篩選鎖定 OR7A10

在這項最新研究中，研究團隊設計了兩輪精密的體內（

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第一輪：廣撒網（體內 CRISPR 激活篩選），他們構建了一個能隨機激活人類全基因組基因的“工具箱”，導入 CAR-NK 細胞，然后將其注射到患有結直腸癌的小鼠體內。那些能夠在腫瘤中存活并富集的細胞，其被激活的基因很可能就是能增強抗癌功能的“功臣”。

第二輪：重點驗證（體內條形碼 ORF 小型篩選），從第一輪篩出的候選基因中，他們選取了排名靠前的 35 個，在人源原代 CAR-NK 細胞中進行了更精確的驗證。這次，每個基因都被賦予了獨特的“分子條形碼”，可以精準追蹤。

結果令人振奮：一個名為OR7A10的基因在兩輪篩選中均脫穎而出，成為最強的超級增強子。

強效：OR7A10 全方位武裝 CAR-NK 細胞

OR7A10是一種 G 蛋白偶聯受體（GPCR）。研究團隊證實，通過不依賴 CRISPR 的、相對簡單的 cDNA 過表達方法，將 OR7A10 導入 CAR-NK 細胞，就能帶來以下全方位的抗癌能力提升：

• 更多戰力（增強增殖）：CAR-NK 細胞分裂更快，數量更多；

• 更強火力（提升殺傷功能）：脫顆粒（釋放殺傷性顆粒）、產生細胞因子（IFN-γ、TNF）、表達死亡配體（FasL、TRAIL）的能力均顯著增強；

• 更準導航（改善浸潤）：促進趨化因子受體 CXCR2 的表達，幫助細胞更精準地向腫瘤部位遷移；

• 更耐“毒”環境（抵抗免疫抑制）：在模擬腫瘤微環境的多種惡劣條件下（例如酸中毒、缺氧、免疫抑制因子 TGF-β、腺苷等），仍能保持強大的殺傷力；

• 更持久作戰（減少耗竭）：細胞表面的耗竭標志物（TIM-3、LAG-3、PD-1 等）表達降低，意味著它們能戰斗更長時間。

• 能量更足（代謝適應）：細胞的線粒體質量和耗氧率增加，如同獲得了更強的“發動機”和“續航能力”。

簡而言之，OR7A10 讓 CAR-NK 細胞變成了更強大、更堅韌、更持久的“超級戰士”。

驗證：動物實驗展現驚人療效

理論再完美，也需要實踐檢驗。研究團隊在多種實體瘤小鼠模型中測試了 OR7A10 增強的 CAR-NK 細胞的效果：

• 結直腸癌模型：OR7A10 增強的 CAR-NK 細胞能顯著抑制腫瘤生長。

• 乳腺癌模型：效果尤為驚人，所有接受治療的小鼠（5/5）腫瘤完全消失，達到 100% 完全緩解，并獲得了長期生存。

• 卵巢癌模型：同樣實現了強有力的腫瘤控制和長期生存。

單細胞測序分析進一步揭示，OR7A10 重塑了腫瘤內 CAR-NK 細胞的整體基因表達圖譜，激活了 NFAT、JNK 等關鍵信號通路，并上調了與炎癥、細胞存活相關的基因。

安全：特異性強，未增加額外風險

一種有效的療法必須是安全的。研究團隊對 OR7A10 增強的 CAR-NK 細胞進行了全面評估：

• 無基因組風險：全基因組測序顯示，與對照細胞相比，OR7A10 的過表達并未引入更多的基因插入/缺失突變或染色體易位。

• 無自身轉化風險：細胞依然依賴 IL-2 生長，撤除 IL-2 后無法長期存活，表明沒有被“癌化”。

• 在 CAR-T 細胞中無效：OR7A10 的增強效果是 NK 細胞特異性的，在 CAR-T 細胞中過表達并不能提升其殺傷力，這減少了潛在的脫靶風險。

• 安全性優于 CAR-T：在對比實驗中，OR7A10 增強的 CAR-NK 細胞未引起移植物抗宿主病（GvHD），而 CAR-T 細胞組全部出現了 GvHD 癥狀，凸顯了 CAR-NK 細胞療法的固有安全優勢。

展望：通往“現貨型”實體瘤免疫治療的快車道

這項研究的突破性意義在于：

1、機制創新：發現了一個全新的、能全局優化 NK 細胞功能的新靶點——OR7A10。

2、方法簡化：采用 cDNA 過表達策略，無需復雜的基因編輯，大大簡化了生產工藝，更有利于臨床轉化和規模化生產。

3、效果卓越：在多種棘手的實體瘤模型中實現了高效、持久的腫瘤清除。

4、安全性高：延續了 CAR-NK 療法安全性好的特點，并證實 OR7A10 的引入未增加額外風險。

總的來說，這項研究將 OR7A10 確立為提升 CAR-NK 細胞對抗實體瘤效力的一個高效、安全且易于生產的“超級增強子”。裝載了 OR7A10 的 CAR-NK 細胞，有望成為一種新型的、現貨型（off-the-shelf）實體瘤通用療法，為廣大實體瘤患者帶來新的希望。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10149-8