Sci Adv丨董晨團隊揭示RORgt在免疫細胞表達的關鍵調控機制

在黏膜免疫穩態的維持以及炎癥性疾病的發生發展過程中，三型免疫細胞（ type 17 immune cells ） 發揮著至關重要的作用 。 這一細胞群體既包括 表達 CD4 的 適應性免疫細胞中的 Th17 細胞和 RORγt? Treg 細胞，也包括固有免疫系統中的 ILC3 以及 RORγt? γδT 細胞。盡管這些細胞在發育來源和功能屬性上存在顯著差異，但它們均依賴同一個核心轉錄因子 ——RORγt 來決定其命運和功能程序。

保守非編碼序列（ conserved noncoding sequences ，CNS）通常作為順式元件，在調控基因時空特異性表達中發揮關鍵作用。 董晨實驗室 既往研究已對 RORγt 在 Th17 細胞中的順式調控機制進行了較為深入的解析，然而在固有三型免疫細胞中， RORγt 的順式調控網絡仍知之甚少。此外， RORγt 在適應性與固有三型免疫細胞中是否依賴不同的順式調控機制實現差異化表達，也缺乏系統研究。

2026 年 2 月 26 日，西湖大學 醫學院董晨團隊 在 Science Advances 雜志發表了題 為

The conserved noncoding sequence CNS11 is a master control region for

Rorc

transcription in type 17 immune cells

在本研究中，研究團隊首先對 Rorc 基因座的保守非編碼序列進行了系統分析，并結合多種 固有免疫細胞的 ATAC-seq 數據，發現 CNS11 在 ILC3 中呈現出高度開放的染色質狀態。為直接驗證 CNS11 的功能，研究人員構建了 CNS11 敲除小鼠模型，并對其進行了系統性的表型分析。

令人 驚訝 的是， CNS11 的缺失導致小鼠所有 二級 淋巴器官完全缺失。進一步分析顯示，腸道中 ILC3 細胞幾乎完全消失；與此同時， Th17 、 RORγt? Treg 、 RORγt? γδT 細胞以及 RORγt? 抗原呈遞細胞（ APC ）也接近完全缺失。這些結果表明， CNS11 是維持三型免疫細胞譜系完整性不可或缺的關鍵順式調控元件。

盡管 CNS11 對多種三型免疫細胞中 RORγt 的表達均至關重要，但進一步研究發現，其發揮作用的方式卻并不相同。 在 Th17 細胞中， CNS11 的缺失并不 顯著 影響其初始分化過程；然而在體內環境中， 缺失 CNS 11 的 Th17 細胞難以長期維持 RORγt 的穩定表達，最終導致功能逐漸喪失。相比之下， 在 ILC3 的發育過程中， CNS11 在前體階段即保持高度開放狀態，其缺失會直接導致 RORγt 無法被有效誘導，從而在命運決定的早期階段即阻斷 ILC3 的生成。該結果揭示， CNS11 在適應性免疫細胞中主要承擔維持 RORγt 表達的功能，而在固有三型免疫細胞中則更偏向于啟動 RORγt 的表達程序。

為闡明 CNS11 實現差異化調控的分子機制，研究團隊開展了深入的機制研究。通過 DNA pull-down 、雙熒光素酶報告實驗、 CUT&Tag 以及體內轉錄因子結合位點突變等多種技術手段，作者發現 CNS11 是一個能夠整合多種轉錄因子信號的調控平臺。研究表明， RORγt 本身可直接結合 CNS11 ，形成正反饋調控回路，這是所有三型免疫細胞共同依賴的基礎機制。在此基礎上，不同細胞類型通過引入不同的 “ 協同因子 ” ，賦予 CNS11 細胞類型特異性的調控功能：在 ILC3 中， RUNX3 與 RORγt 協同結合 CNS11 并控制 其發育 過程 ；而在 RORγt? γδT 和 RORγt? Treg 細胞中，轉錄因子 c-MAF 是 CNS11 發揮功能的關鍵調控因子。

為進一步驗證 RUNX3 在 ILC3 發育中的作用，研究團隊構建了 RUNX3 條件性敲除小鼠模型。研究結果顯示， RUNX3 的缺失顯著損害 ILC3 的發育，并導致固有三型免疫細胞中 RORγt 的表達水平明顯下降。值得注意的是，研究還發現 RUNX3 缺失同樣顯著影響 RORγt? APC 的發育和功能，提示 RUNX3 在 固有 三型免疫 細胞 中具有更為廣泛的調控作用。

綜上所述，該研究系統論證了CNS11作為Rorc基因核心順式調控元件的關鍵作用，揭示了固有與適應性免疫細胞如何通過共享同一順式元件、卻采用不同轉錄因子組合，實現對同一關鍵轉錄因子的差異化調控。這一發現不僅加深了對三型免疫細胞發育與功能調控機制的理解，也為未來差異化靶向不同三型免疫細胞提供了新的理論依據和潛在策略。

清華大學 免疫所 博士生張昊為該論文第一作者，西湖大學 醫學院 董晨教授和 清華大學 免疫所 王小虎 副 研究員 為本文的通訊作者。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adz6964

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