Nat Chem Biol綜述 | 楊靖等通過(guò)硫化學(xué)生物學(xué)定義與解析半胱氨酸氧化還原組

半胱氨酸（Cysteine）雖然在蛋白質(zhì)組中的豐度較低（約2%），但其側(cè)鏈硫醇（-SH）的化學(xué)性質(zhì)使其在生命活動(dòng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。其功能的特殊性源于硫原子的原子物理特性，具有極寬的化合價(jià)態(tài)范圍（從 -2 到 +6），使其能夠參與親核或親電反應(yīng)。此外，在多樣化的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)以及高度復(fù)雜的細(xì)胞微環(huán)境中，半胱氨酸殘基的反應(yīng)性呈現(xiàn)極大的異質(zhì)性，促使其形成多種氧化形式（Oxoforms），包括次磺酸（-SOH）、亞磺酸（-SO?H）、磺酸（-SO?H）、二硫鍵（-S-S-）及過(guò)硫化物（-SSH）。這些氧化修飾不僅是氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，更是細(xì)胞感知并傳遞生物信號(hào)的分子基礎(chǔ)，廣泛參與代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和應(yīng)激響應(yīng)。

近日，廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室/廣州醫(yī)科大學(xué)楊靖研究員與佛羅里達(dá)大西洋大學(xué)Kate S. Carroll教授在Nature Chemical Biology發(fā)表了題為Defining and refining the cysteine redoxome through sulfur chemical biology的長(zhǎng)篇綜述。該文系統(tǒng)探討了硫化學(xué)生物學(xué)的基本原理，并提出了理解半胱氨酸氧化還原組（Cysteine Redoxome）的三大框架，為解析氧化還原調(diào)控的動(dòng)態(tài)機(jī)制提供了指導(dǎo)。

框架一：區(qū)分內(nèi)在反應(yīng)性、敏感性與調(diào)控功能

在以往的研究中，高化學(xué)反應(yīng)性的半胱氨酸位點(diǎn)的往往被簡(jiǎn)單等同于具有生物學(xué)功能。本文明確指出，需將配體結(jié)合能力（Ligandability）、氧化還原敏感性（Redox Sensitivity）與調(diào)控功能（Regulatory Function）進(jìn)行區(qū)分。區(qū)分這些層級(jí)有助于研究者更準(zhǔn)確地識(shí)別關(guān)鍵的功能節(jié)點(diǎn)。

框架二：利用化學(xué)探針實(shí)現(xiàn)氧化修飾狀態(tài)的精準(zhǔn)表征

傳統(tǒng)的氧化還原蛋白質(zhì)組分析方法僅區(qū)分總體氧化態(tài)與還原態(tài)，往往難以提供足夠的分子細(xì)節(jié)。本文提出，應(yīng)利用特異性化學(xué)探針捕捉特定的特定類(lèi)型的氧化形式，實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)水平的精確分析。例如，可使用作者開(kāi)發(fā)的BTD, WYneN等親核性探針，選擇性地在活細(xì)胞中捕獲氧化信號(hào)傳導(dǎo)中的核心中間體-次磺酸（-SOH），從而闡明其在 EGFR 等激酶激活過(guò)程中的調(diào)節(jié)作用。又如，通過(guò)開(kāi)發(fā)和利用 DiaAlk 等亞磺酸（-SO?H）特異性探針，證明這種化學(xué)上不可逆的“氧化損傷”，在細(xì)胞內(nèi)可以發(fā)生可逆循環(huán)。通過(guò)此類(lèi)化學(xué)生物學(xué)手段，研究者能夠區(qū)分不同的氧化形式及其對(duì)應(yīng)的生物學(xué)結(jié)局。

框架三：修飾占有率與相對(duì)變化的場(chǎng)景依賴(lài)性

與其它翻譯后修飾研究類(lèi)似，修飾占有率（Occupancy/Stoichiometry）常被用于衡量位點(diǎn)的功能重要性。傳統(tǒng)的質(zhì)疑認(rèn)為，低比例（如 <10%）的修飾可能不具備生物學(xué)意義。本文指出這種判斷標(biāo)準(zhǔn)局限性，并提出應(yīng)當(dāng)關(guān)注場(chǎng)景依賴(lài)性。事實(shí)上，高占有率對(duì)于過(guò)氧化物酶等“Gatekeeper”而言，確實(shí)需要高比例的氧化來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)氧化當(dāng)量的吸收。然而，對(duì)于位于信號(hào)放大級(jí)聯(lián)上游的受體如某些激酶、磷酸酶或轉(zhuǎn)錄因子，由于具備顯著的杠桿效應(yīng)，即使極低比例的修飾也足以觸發(fā)劇烈的下游生理響應(yīng)。此外，作者強(qiáng)調(diào)應(yīng)整合比率變化（Ratiometric change）與占有率數(shù)據(jù)。比率變化反映了位點(diǎn)對(duì)信號(hào)的響應(yīng)靈敏度，而占有率反映了修飾庫(kù)的大小。

該綜述為半胱氨酸氧化還原組的研究提供了系統(tǒng)性總結(jié)。通過(guò)區(qū)分反應(yīng)性與功能、提升化學(xué)表征精度以及構(gòu)建場(chǎng)景依賴(lài)的量化標(biāo)準(zhǔn)，研究者可以更深入地理解細(xì)胞如何精確控制氧化還原信號(hào)的生成與傳遞。這一系列框架的應(yīng)用將推動(dòng)氧化還原生物學(xué)從靜態(tài)的描述性研究向動(dòng)態(tài)的功能組學(xué)研究轉(zhuǎn)變。未來(lái)研究需進(jìn)一步開(kāi)發(fā)可逆探針和脈沖追蹤等技術(shù)，測(cè)量氧化修飾在單位時(shí)間內(nèi)的周轉(zhuǎn)速率，從而更全面地刻畫(huà)氧化還原動(dòng)力學(xué)。

https://doi.org/10.1038/s41589-026-02145-w

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