Nature｜當內質網應激持續激活：ATF6α重塑肝癌的代謝與免疫狀態

撰文 | 阿童木

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）約占原發性肝癌的80–85%，通常發生于慢性肝炎、脂肪性肝病或肝硬化等長期炎癥與代謝失衡背景下【1】。盡管免疫檢查點阻斷治療（ICB） 的引入在一定程度上改善了晚期HCC患者的生存，但腫瘤高度異質的代謝狀態和免疫抑制微環境，仍然嚴重限制了整體療效。

在HCC中，腫瘤浸潤性T細胞普遍呈現功能耗竭，表現為PD-1、CTLA-4等免疫檢查點分子的高表達，并與不良預后密切相關。即便在接受免疫治療的患者中，腫瘤內部持續存在葡萄糖競爭、缺氧以及乳酸等代謝副產物積累所帶來的代謝壓力，仍會削弱T細胞效應功能，并為腫瘤免疫逃逸提供溫床【2】。

內質網（ER）應激及其誘導的未折疊蛋白反應（UPR）是細胞應對代謝負荷和蛋白穩態失衡的核心適應機制，在慢性肝病和多種腫瘤中長期激活【3】。UPR主要由PERK、IRE1α和ATF6α三條信號軸介導，其中ATF6α經剪切生成的活性片段可進入細胞核，調控內質網伴侶蛋白及代謝相關基因的表達。與PERK和IRE1α在腫瘤中的作用已被廣泛研究不同，ATF6α在腫瘤發生和腫瘤免疫中的功能長期缺乏系統認識【4】。

近日，德國癌癥研究中心（DKFZ） Mathias Heikenw?lder 實驗室、美國桑福德·伯納姆·普雷比斯醫學探索研究所 Randal J. Kaufman 實驗室和慕尼黑工業大學 Dirk Haller 實驗室等在

Nature

Activated ATF6α is a hepatic tumour driver restricting immunosurveillance

多項人類HCC數據集和組織學分析顯示，ATF6α在腫瘤組織中顯著激活，且激活水平與患者生存期縮短密切相關。高ATF6α激活的腫瘤往往伴隨更高的腫瘤分級、細胞周期活躍以及代謝重編程特征。蛋白質組和免疫組化進一步證實，這類腫瘤中ATF6α靶基因和糖酵解相關蛋白顯著上調，而FBP1明顯下調，提示 ATF6α激活與侵襲性表型和不良預后高度相關 。

空間轉錄組和成像分析顯示，ATF6α 高表達區域同時激活糖酵解、缺氧和免疫檢查點通路。雖然這些區域中CD8 ? T細胞浸潤增加，但其PD-1 ? 和終末耗竭比例顯著升高，提示免疫細胞“數量存在但功能受限”。值得注意的是，在接受抗PD-1治療并獲得完全緩解的患者中，腫瘤ATF6α激活特征反而更為明顯，提示 ATF6α高活化狀態可能與免疫治療應答密切相關 。

在機制層面，肝細胞特異性持續激活ATF6α的小鼠模型在早期即出現內質網應激、肝損傷和代償性增殖，nATF6α核轉位明確，并隨年齡增長發展為自發性肝癌。轉錄組和染色質分析顯示，ATF6α直接結合并抑制FBP1啟動子，導致糖異生受阻、糖酵解增強和肝糖原耗竭。這些結果表明， 肝細胞中持續的ATF6α激活通過代謝重編程（糖酵解增強、糖異生 受阻 ）和促癌信號驅動肝損傷和腫瘤相關表型，與人類HCC高度一致 。

另一方面，恢復肝細胞中功能性FBP1表達可顯著逆轉上述病理改變，減輕內質網應激、抑制糖酵解并改善免疫抑制狀態。持續ATF6α激活通過代謝重編程和免疫抑制機制驅動肝癌發生和發展，而 FBP1恢復具有明顯的保護作用 。相應地，無論是全身性還是肝細胞特異性 敲除Atf6，均可在多種肝癌模型中顯著降低腫瘤負荷、恢復代謝穩態并減輕T細胞耗竭 ， 對HCC的發生和進展具有顯著抑制作用 。

研究進一步驗證了靶向ATF6α的治療潛力。通過肝細胞優先攝取的GalNAc偶聯ASO抑制Atf6，在多個臨床前模型中均顯著緩解肝損傷和腫瘤負荷。無論是在MUP-uPA模型的早期階段，還是在已形成腫瘤的 高脂飲食 喂養小鼠中，抑制ATF6α都能有效減輕內質網應激、糾正糖代謝失衡并阻斷腫瘤進展，且不需要直接干預上游致病刺激本身。這表明， ATF6α激活并非短暫應激反應，而是維持病理狀態持續存在的關鍵驅動節點 。

轉錄組分析顯示，ATF6α激活在癌前階段即已重塑肝臟免疫生態。僅在3個月齡時，肝臟中便出現免疫介導癌癥場（ICF）特征升高，伴隨免疫抑制和TGFβ信號增強；這一變化可通過恢復FBP1表達被有效逆轉。在人類HCC中，ATF6α激活特征主要富集于炎癥型、尤其是免疫耗竭亞類腫瘤，并與多種預測免疫檢查點阻斷應答的轉錄特征正相關， 提示肝細胞特異性持續激活ATF6α促進早期肝損傷，并在炎癥且免疫抑制的微環境中逐步增強癌基因信號。

在細胞層面，肝細胞特異性ATF6α激活優先損害對葡萄糖敏感的CD8 ? T細胞功能。單細胞轉錄組顯示，CD8 ? T細胞雖數量增加，但其糖酵解和氧化磷酸化能力同時受限，而CD4 ? T細胞和髓系細胞受影響較小。體外實驗證實，ATF6α激活的肝細胞通過增強葡萄糖消耗和乳酸釋放，以非細胞自主方式抑制鄰近T細胞的殺傷功能。因此， 肝細胞ATF6α激活通過代謝重編程（尤其是乳酸介導）以非細胞自主方式抑制鄰近T細胞的抗腫瘤免疫監視，與人類HCC中觀察到的免疫耗竭表型一致。

值得注意的是，這種免疫抑制狀態并非對免疫治療完全不敏感。ATF6α激活的腫瘤中同時存在免疫耗竭與ICB敏感的空間特征；在多種模型中，ATF6α激活顯著增強了抗PD-1的療效，并伴隨CD8 ? T細胞代謝與效應功能的恢復。由此可見， ATF6α通過代謝和微環境重塑，將肝癌推向一種免疫受限但可被重新激活的狀態 。

綜上所述，本研究揭示了 ATF6α在慢性肝損傷中從適應性應激因子轉變為腫瘤驅動因子的分子基礎。通過重塑肝細胞代謝并限制免疫監視，ATF6α將慢性ER應激、腫瘤發生與免疫治療響應緊密連接在一起。這一發現不僅重新定義了ER應激在肝癌中的功能角色，也為代謝–免疫耦合視角下的精準免疫治療提供了新的理論依據 。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10036-8

制版人： 十一

參考文獻

1. Li, X. et al. The immunological and metabolic landscape in primary and metastatic liver cancer.Nat. Rev. Cancer21, 541–557 (2021).

2. Llovet, J. M. et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma.Nat. Rev. Clin. Oncol.19, 151–172 (2022).

3. Wang, M. & Kaufman, R. J. The impact of the endoplasmic reticulum protein-folding environment on cancer development.Nat. Rev. Cancer14, 581–597 (2014).

4. Hazari, Y., Chevet, E., Bailly-Maitre, B. & Hetz, C. ER stress signaling at the interphase between MASH and HCC.Hepatology83, 387–408 (2026).

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