中國博后一作Science：開發(fā)CAR-星形膠質細胞，治療阿爾茨海默病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD）是全球范圍內導致年齡相關癡呆的最常見原因。其病理過程從細胞外 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的積累發(fā)展到神經(jīng)元內 tau 蛋白病，最終導致神經(jīng)退行性變。

目前，減緩阿爾茨海默病進展最有效的策略是使用抗 Aβ 單克隆抗體，其中有三種已于近期獲得 FDA 批準。然而，這些療法存在一些局限性，包括需要高劑量和反復給藥、治療窗口狹窄、存在諸如淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）等風險，以及依賴于 Fc 受體 γ 亞基（FcRγ）信號轉導。這些挑戰(zhàn)凸顯了開發(fā)新治療策略的必要性。

2026 年 3 月 5 日，華盛頓大學醫(yī)學院Marco Colonna教授團隊（陳昀博士為論文第一作者），在國際頂尖學術期刊Science上發(fā)表了題為：Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptorastrocyte (CAR-A) therapy 的研究論文。

靶向 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的免疫療法有望用于治療阿爾茨海默病，該研究將 CAR 技術引入了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，構建了可在體內長期表達并發(fā)揮吞噬功能的CAR-星形膠質細胞（CAR-A），體外和小鼠體內測試表明，CAR-A 可通過星形膠質細胞和小膠質細胞的協(xié)同作用有效減少 Aβ 斑塊形成，重塑大腦內膠質細胞生態(tài)，可能有助于減緩阿爾茨海默病進展，從而為神經(jīng)退行性疾病帶來了全新的治療策略。

嵌合抗原受體（CAR）可通過將抗 Aβ 單鏈可變片段（scFv）與選定吞噬受體的細胞內結構域融合來構建，從而形成一個自給自足的系統(tǒng)，使大腦膠質細胞能夠識別并清除 Aβ 聚集體。這種方法避免了反復給藥，并允許對細胞內信號轉導進行精確調節(jié)，這是傳統(tǒng)抗體療法所不具備的能力。

由于用表達 CAR 的髓系細胞替代內源性小膠質細胞以實現(xiàn)持久的全腦覆蓋仍具挑戰(zhàn)性，研究團隊轉而將目標鎖定在另一種吞噬性膠質細胞群——星形膠質細胞（Astrocyte）。因此，研究團隊生成了表達 CAR 的星形膠質細胞——CAR-A，并利用系統(tǒng)性腺相關病毒 PHP.eB 血清型（AAV-PHP.eB）遞送，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內實現(xiàn)廣泛表達，以測試其在 Aβ 斑塊小鼠模型中清除淀粉樣蛋白病理的能力。

具體來說，該研究提出了一種工程化嵌合抗原受體（CAR）系統(tǒng)的框架，在該框架中，抗 Aβ 單鏈可變片段（scFv）與吞噬受體的細胞內結構域相融合。研究團隊設計了四種不依賴 FcRγ 的抗 Aβ CAR，在永生化和原代星形膠質細胞中均能有效發(fā)揮作用，增強吞噬作用，并在體外促進 Aβ42 低聚物的降解?；谶@些數(shù)據(jù)，研究團隊選擇了兩種 CAR 通過外周非侵入性 AAV-PHP.eB-GFAP 給藥方式在體內遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質細胞。一種結構將 Crenezumab 與 MEGF10 的吞噬結構域相連接（Cre-Megf10），另一種將 Aducanumab 與 Dectin1 的吞噬結構域相連接（Adu-Dectin1）。

結果顯示，在 Aβ 斑塊形成后單次給予任一 CAR-A，3 個月內可顯著降低淀粉樣蛋白負荷和神經(jīng)突萎縮，而早期給藥則可防止 Aβ 積累及相關的病理變化達 2.5 個月。單細胞核 RNA 測序和免疫染色顯示，這兩種 CAR 均可誘導疾病相關的星形膠質細胞，并使小膠質細胞向更穩(wěn)態(tài)的狀態(tài)轉變，減少耗竭標志物。值得注意的是，這些構建體在下游效應方面存在部分差異，Cre-Megf10 主要作用于星形膠質細胞狀態(tài)，而 Adu-Dectin1 除了影響星形膠質細胞狀態(tài)外，還通過星形膠質細胞與小膠質細胞之間的通訊作用于小膠質細胞的活化。

除了 CAR 療法在腫瘤學領域取得的成功之外，這項工作還確立了將吞噬細胞 CAR 技術應用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的潛力。通過靶向星形膠質細胞，研究團隊揭示了阿爾茨海默?。ˋD）的一種新的治療信號軸，它補充了傳統(tǒng)上歸因于小膠質細胞的吞噬功能，并擴大了神經(jīng)免疫干預的細胞靶點范圍。不同的 CAR 設計驅動了部分不同的神經(jīng)膠質細胞程序這一觀察結果，突顯了該平臺的靈活性以及根據(jù)特定治療目標調整 CAR 信號轉導的機會。

展望未來，持續(xù)優(yōu)化對于最大限度地清除淀粉樣蛋白、保護神經(jīng)元完整性、減少脫靶效應以及將這種方法擴展到其他細胞類型至關重要?？偟膩碚f， 這些發(fā)現(xiàn)將 CAR 工程定位為治療神經(jīng)退行性疾病的一種可擴展且可調的新策略。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads3972