重新審視輔助及圍手術(shù)期免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療

引言

抗PD1/L1抗體已經(jīng)改變了癌癥治療格局，并越來(lái)越多地用于早期惡性腫瘤患者，包括輔助和新輔助治療環(huán)境。在某些癌癥中，早期使用這些藥物可降低轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并可能改善總生存期。然而，輔助治療環(huán)境中的總生存獲益尚未在所有腫瘤類型中得到明確證實(shí)，這可能歸因于缺乏長(zhǎng)期隨訪和/或抗PD1/L1抗體單藥治療與聯(lián)合治療在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中的混淆效應(yīng)。本文旨在探討抗PD1/L1抗體在輔助及圍手術(shù)期環(huán)境中的最佳應(yīng)用，包括降階梯策略、特定適應(yīng)癥的擴(kuò)展以及生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的個(gè)性化治療。

一、輔助免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

輔助治療的基本原理十分明確：消除手術(shù)后可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，以防止轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。對(duì)于實(shí)體瘤患者，這一適應(yīng)癥歷來(lái)尤為重要，因?yàn)榇蠖鄶?shù)癌癥在發(fā)生明顯的轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)已無(wú)法治愈。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)代，可治愈與不可治愈疾病之間的界限變得模糊；許多腫瘤學(xué)家現(xiàn)在傾向于將“治愈”與持久緩解互換使用。

1. 黑色素瘤

黑色素瘤一直是大多數(shù)免疫療法開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)模型，因其具有內(nèi)在的免疫原性。主要的危險(xiǎn)因素紫外線輻射誘導(dǎo)了大量體細(xì)胞突變，導(dǎo)致腫瘤突變負(fù)荷（TMB）在所有實(shí)體瘤中位居前列。在輔助治療領(lǐng)域，一項(xiàng)關(guān)鍵的III期試驗(yàn)顯示，在切除的IIIB–IV期黑色素瘤患者中，納武利尤單抗顯著改善了無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS），且3-4級(jí)不良事件發(fā)生率明顯低于伊匹木單抗。類似地，帕博利珠單抗也證明了在切除的IIIA–C期黑色素瘤患者中，其RFS優(yōu)于安慰劑或輔助伊匹木單抗或干擾素α2b。然而，由于抗PD-1抗體在轉(zhuǎn)移性疾病發(fā)生時(shí)的廣泛可用性，這些試驗(yàn)均未顯示出總生存期（OS）的改善。隨后的試驗(yàn)進(jìn)一步擴(kuò)展了適應(yīng)癥，帕博利珠單抗和納武利尤單抗在深層和/或有潰瘍的無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腫瘤（IIB/C期）患者中均顯示出RFS和遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）的改善。

2. 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）?

NSCLC仍是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。手術(shù)后的復(fù)發(fā)率仍然很高，30–55%的患者會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。在IMpower010試驗(yàn)中，接受了輔助阿替利珠單抗治療的完全切除、II–IIIA期、PD-L1陽(yáng)性NSCLC患者，其無(wú)病生存期（DFS）顯著優(yōu)于安慰劑組。KEYNOTE-091（PEARLS）試驗(yàn)將這一概念擴(kuò)展到更廣泛的人群，包括無(wú)論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何的IB–IIIA期NSCLC患者，結(jié)果顯示輔助帕博利珠單抗改善了DFS。然而，亞組分析表明，在未接受過(guò)化療的患者中，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加了約25%，從而強(qiáng)化了將ICIs與細(xì)胞毒性療法聯(lián)合的重要性。

3. 腎細(xì)胞癌（RCC）?

KEYNOTE-564是一項(xiàng)隨機(jī)III期試驗(yàn)，評(píng)估了腎切除術(shù)后輔助帕博利珠單抗治療透明細(xì)胞RCC患者的療效。該研究納入了高危非轉(zhuǎn)移性疾病患者以及M1期RCC但無(wú)疾病證據(jù)的患者。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗顯著改善了DFS和OS。在中位隨訪57.2個(gè)月時(shí)，帕博利珠單抗組的48個(gè)月DFS為64.9%，而安慰劑組為56.6%。相比之下，評(píng)估阿替利珠單抗的IMmotion010試驗(yàn)未顯示出DFS的顯著改善，而CheckMate 914的A部分和B部分評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗，也未能證明DFS的改善。這些陰性結(jié)果可能反映了試驗(yàn)設(shè)計(jì)和策略的差異：IMmotion010和CheckMate 914納入了較低風(fēng)險(xiǎn)的患者，這可能稀釋了整體獲益水平。

二、新輔助與圍手術(shù)期治療的崛起

涉及黑色素瘤患者的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，2–3劑新輔助帕博利珠單抗或伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗改善了事件無(wú)生存期（EFS），且與輔助治療相比提供了兩者之間唯一的直接比較。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，當(dāng)原位病灶存在時(shí)，即新輔助和轉(zhuǎn)移性環(huán)境中，ICIs產(chǎn)生的抗腫瘤免疫可能更為強(qiáng)效。新輔助方法能夠在原生腫瘤微環(huán)境中原位啟動(dòng)腫瘤特異性T細(xì)胞，可能導(dǎo)致抗原攝取增加和腫瘤特異性T細(xì)胞克隆的擴(kuò)增，包括具有長(zhǎng)期持久性的組織駐留記憶細(xì)胞（TRM）。

1. NSCLC的范式轉(zhuǎn)變

CheckMate 816是一項(xiàng)III期試驗(yàn)，比較了新輔助化療聯(lián)合或不聯(lián)合納武利尤單抗治療可切除IB–IIIA期NSCLC患者的療效。結(jié)果顯示，納武利尤單抗顯著改善了EFS和OS，并將病理完全緩解率從2.2%提高到24%。這些發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著范式轉(zhuǎn)變，確立了術(shù)前給予ICIs的可行性和療效，并促成了該新輔助方案的監(jiān)管批準(zhǔn)。

2. 圍手術(shù)期策略的探索

基于CheckMate 816的數(shù)據(jù)，四項(xiàng)隨后的III期試驗(yàn)——AEGEAN、KEYNOTE-671、Neotorch和CheckMate 77T——評(píng)估了圍手術(shù)期策略，即在IIA–IIB期NSCLC患者中，進(jìn)行3或4個(gè)周期新輔助化療聯(lián)合ICIs，隨后輔以長(zhǎng)達(dá)1年的輔助ICIs治療。在這些試驗(yàn)中，圍手術(shù)期ICIs一致顯示出pCR和主要病理緩解（MPR）率的改善，以及EFS優(yōu)于單純化療。然而，這些試驗(yàn)的設(shè)計(jì)受到批評(píng)，因?yàn)閷?duì)照組接受新輔助安慰劑加化療后接受輔助安慰劑，這阻礙了將療效明確歸因于新輔助或輔助成分，從而限制了關(guān)于最佳治療序列的機(jī)制和治療推斷。

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三、治療降階梯與推遲策略

當(dāng)有效的癌癥療法出現(xiàn)時(shí)，研究人員應(yīng)始終考慮在何時(shí)部署此類藥物最有效。即使無(wú)法證明輔助ICI治療具有OS獲益，仍有其他正當(dāng)理由考慮提供治療，例如對(duì)于極高危轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者，在更受控的預(yù)防性環(huán)境中提供ICIs可能更有利。

1. 推遲輔助治療的考量

推遲治療的理由同樣存在。首先，在低風(fēng)險(xiǎn)疾病環(huán)境（如IIIA期黑色素瘤）中，大多數(shù)患者將永遠(yuǎn)不需要進(jìn)一步治療。其次，如果患者疾病復(fù)發(fā)，可能會(huì)有更有效的選擇，例如區(qū)域疾病復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者可以接受新輔助或圍手術(shù)期ICIs。一個(gè)主要的篩選目標(biāo)是前瞻性地識(shí)別需要輔助治療的患者，其中新興的早期替代標(biāo)志物主要是pCR和ctDNA清除。在CheckMate 816試驗(yàn)中，新輔助化療免疫治療后達(dá)到pCR的患者復(fù)發(fā)率極低，這表明對(duì)于這一亞群，額外的輔助免疫治療可能收益遞減。

2. 治療持續(xù)時(shí)間的降階梯

幾乎所有測(cè)試輔助治療的試驗(yàn)都涉及計(jì)劃的12個(gè)月治療持續(xù)時(shí)間，盡管這一持續(xù)時(shí)間是隨意的。目前尚無(wú)隨機(jī)數(shù)據(jù)支持縮短這一治療持續(xù)時(shí)間。然而，有幾項(xiàng)證據(jù)表明，縮短持續(xù)時(shí)間的輔助治療可能是一個(gè)合適的方法。例如，對(duì)新輔助抗PD-1抗體達(dá)到MPR的患者似乎有極佳的長(zhǎng)期反應(yīng)。一項(xiàng)前瞻性研究涉及不可切除的III期NSCLC，評(píng)估了使用腫瘤知情ctDNA作為微小殘留病灶標(biāo)志物的鞏固ICIs縮短療程，結(jié)果顯示在關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)ctDNA清除的患者PFS顯著改善。這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)存在有利反應(yīng)時(shí)，通過(guò)較短持續(xù)時(shí)間的ICI暴露實(shí)現(xiàn)持久的疾病控制可能是可行的。

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四、治療擴(kuò)展與個(gè)性化策略

1. 生物標(biāo)志物指導(dǎo)的擴(kuò)展

早期疾病在每位患者基礎(chǔ)上的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，但在許多癌癥類型中占總體復(fù)發(fā)的大多數(shù)。因此，需要能夠在假定低風(fēng)險(xiǎn)池中識(shí)別出具有高疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體患者的生物標(biāo)志物。基因表達(dá)譜（GEPs）提供了一種識(shí)別高危可切除黑色素瘤患者的潛在方法。ctDNA也可以提供一種識(shí)別高危復(fù)發(fā)患者的有用方法。在IMvigor 011 III期試驗(yàn)中，納入了切除的、肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，僅在術(shù)后ctDNA陽(yáng)性時(shí)隨機(jī)分配接受阿替利珠單抗或安慰劑。結(jié)果顯示，阿替利珠單抗組的DFS和OS均有改善。

2. 精準(zhǔn)免疫治療的挑戰(zhàn)

與轉(zhuǎn)移性環(huán)境相比，預(yù)測(cè)輔助ICIs獲益的生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)更具挑戰(zhàn)性。目前廣泛使用的生物標(biāo)志物主要包括PD-L1表達(dá)、TMB > 10突變/Mb和錯(cuò)配修復(fù)缺陷/MSI。在輔助治療環(huán)境中，利用ctDNA以外的其他生物標(biāo)志物的嘗試一直具有挑戰(zhàn)性。例如，在切除的IB-IIIA期NSCLC患者中，PD-L1高表達(dá)與PD-L1低表達(dá)患者未觀察到輔助帕博利珠單抗的差異獲益。

3. 聯(lián)合治療策略

組合策略正在研究中，目的是增強(qiáng)抗PD-1抗體的活性。一個(gè)領(lǐng)先的例子是個(gè)性化癌癥疫苗，包括mRNA和多肽新抗原平臺(tái)。mRNA-4157（V940）是一種基于mRNA的疫苗，包含多達(dá)34種個(gè)體化新抗原，在一項(xiàng)涉及切除的IIIB–IV期黑色素瘤患者的隨機(jī)II期試驗(yàn)中，與帕博利珠單抗聯(lián)合作為輔助治療顯示出良好的前景，與帕博利珠單抗單藥相比改善了RFS。此外，針對(duì)特定分子亞組的策略也至關(guān)重要，例如對(duì)于EGFR突變的NSCLC，應(yīng)引導(dǎo)其接受分子靶向藥物如奧希替尼治療，而非ICIs。

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五、臨床決策框架

針對(duì)可切除腫瘤患者使用ICIs輔助治療的臨床工作流程已形成初步框架。在癌癥診斷后，關(guān)鍵步驟包括生物標(biāo)志物檢測(cè)（如PD-L1、TMB、dMMR和MHC II類）和分子檢測(cè)（如EGFR、ALK、KRAS、STK11和KEAP1突變）。關(guān)于新輔助與輔助治療的管理決策，需參考可切除性、腫瘤負(fù)荷、毒性擔(dān)憂及R0切除的可行性。在啟動(dòng)輔助ICIs之前，需權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)收益，考慮患者特定因素和推遲治療的理由。最終的治療決策需識(shí)別可能受益于縮短ICI持續(xù)時(shí)間（<1年）的患者，并探索其他治療選項(xiàng)，包括單藥、聯(lián)合ICI、化學(xué)免疫治療或整合個(gè)性化疫苗。

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結(jié)語(yǔ)輔助ICIs是許多癌癥的關(guān)鍵治療手段。然而，同一藥物在原位可切除腫瘤存在時(shí)的驚人療效表明，ICIs將越來(lái)越多地用于新輔助或圍手術(shù)期環(huán)境，或在某些情況下推遲到轉(zhuǎn)移性環(huán)境使用。隨著改進(jìn)的預(yù)后生物標(biāo)志物的出現(xiàn)，能夠識(shí)別僅根據(jù)傳統(tǒng)臨床因素被歸類為低風(fēng)險(xiǎn)的患者，這可能會(huì)增加輔助（或許還有新輔助）ICIs的實(shí)用性。此外，聯(lián)合ICIs在輔助治療環(huán)境中的失敗提出了關(guān)于在非選擇患者中靶向微轉(zhuǎn)移病灶的生物學(xué)原理的問(wèn)題。我們可能需要專注于專門(mén)定制的輔助方案，或許包括個(gè)性化癌癥疫苗。

參考資料：

Reconsidering adjuvant and perioperative immune-checkpoint inhibition: de-escalation, expansion and personalization. Nat Rev Clin Oncol. 2026 Feb 18.

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