國內近15年批準的近百種抗癌新藥，過半無效？真相是什么？

核心提要：

1. 2023年1月，北京大學藥學院管曉東教授分別在兩家世界頂級醫學雜志Nature和JAMA上發表論文，分析了近15年國內審批上市的抗癌藥物療效以及總體生存獲益（指患者總生存期的改善）的情況，研究發現僅68個藥物適應癥（48.2%）有明確的總生存期獲益，中位總生存期的改善是4.1個月（即多活4.1月），該研究引發爭議，甚至有自媒體夸大稱“十幾年來中國批準的上百種抗癌藥，一半以上沒效果”。

2. 張煜指出，總生存期沒有獲益和沒有臨床效果是完全不同的概念。如果患者用藥后腫瘤能被控制的時間延長，治療后腫瘤縮小好轉的比例提高，生活質量得到一定改善，即使藥物對某種癌癥的總生存期獲益很小，但藥物仍具備一定的療效。美歐批準上市的藥物適應癥中也有四成以上是沒有總生存期獲益的。

3. 不過，總生存期獲益是最重要的指標，畢竟對癌癥患者來說“活的長就是硬道理”。批準上市的新藥其實效果很可能沒有大家想象的那么好，只有很少一部分能顯著延長總生存期，能多活1年以上的都相當少見。張煜提醒，要結合患者具體情況選擇合理的治療方案，晚期治療要量力而行，避免人財兩空。癌癥治療任重道遠，急需更好、更有效的新藥。

國內批準上市的抗癌藥物的
“總體生存獲益”是多少？

2023年1月中，北京大學藥學院管曉東教授，分別在Nature（《自然》雜志）和JAMA（《美國醫學會雜志》）上發表論文，分析了近15年國內審批上市的抗癌藥物的療效以及總體生存獲益情況。在這項研究中，在2005至2020年間，國內共批準了78個抗癌藥物，對應141個適應癥，其中20個（25.6%）藥物（30個適應癥）僅在國內獲批。在所有適應癥中，有26個(18.4%) 在單臂或劑量優化試驗中進行了評估，其中大部分在2017年之后獲得批準。到2021年6月30日，34個藥物適應癥（24.1%）沒有記錄到“OS增益”（“OS”就是“overall survival”，即總生存期。臨床有多種叫法，一般用改善，不用增益，即增加益處的意思），只有68個藥物適應癥（48.2%）有明確的總生存期獲益，中位總生存期的改善是4.1個月（也就是多活4.1月）。這項研究表明，中國批準的抗癌藥物適應癥中幾乎有一半顯示出總生存期增加。

這篇文章于先后不到六個月的時間里，在國外兩家頂級醫學雜志上發表，引起了國內外的廣泛關注。文章中的部分觀點迅即在國內網絡上爆發，尤其是在一些癌癥論壇上，這引發了一些癌癥患者對這些抗癌藥的疑慮。有自媒體甚至以震撼性的標題進行了解讀，文章題目就是“十幾年來中國批準的上百種抗癌藥，一半以上沒有效果”。

事實真相究竟是怎么回事？國內批準上市的抗癌藥物的“總體生存獲益”是多少？這一半以上的藥物真的對病人無效嗎？

只有68個藥物適應癥（48.2%）有明確的總生存期獲益，中位總生存期的改善是4.1月，應當如何解讀這篇文章中透露的信息？

先解讀一下Nature和JAMA雜志上發表的這篇關于“評估中國審批的抗腫瘤藥物的總生存期獲益”的文章。

看下列附圖，管教授在JAMA雜志上發表的論文題目和結論：

題目寫得很明確，是評估中國審批的抗腫瘤藥物的總生存期獲益，看清楚，是總生存期（Overall Survival），結果也寫的是：只有68個藥物適應癥（48.2%）有明確的總生存期獲益，中位總生存期的改善是4.1月（也就是多活4.1月），其余的藥物適應癥沒有總生存期獲益的明確證據（有多種原因，有些復雜，不分類解讀了）。

這里先說一個基礎知識：批準藥物上市和藥物適應癥是兩碼事。一種新藥可以有多個藥物適應癥，都需要國家批準。比如信迪利單抗被批準用于晚期非小細胞肺癌和胃癌，這就是兩個藥物適應癥。癌癥藥物治療的主要目標是延長生命或提高生活質量。總生存期（OS）是最可靠的臨床試驗終點，可為新抗癌藥物的監管批準提供信息。這篇論文其實是對國內這十五年左右時間批準的近百個抗癌新藥進行了一次系統檢驗，即檢驗這些藥物是否達到了”總生存期獲益”。簡單地說，管教授的論文重點是研究中國上市的抗癌藥物和總生存期獲益的關系，不是有沒有臨床效果。而總生存期沒有獲益和沒有臨床效果是完全不同的概念，但很不幸，因為一些自媒體和部分讀者缺乏腫瘤的專業知識，直接就誤認為這兩者是一碼事。很多人不理解，說既然是抗癌，總生存期沒有延長，那不就說明完全無效么？那就等同于沒有臨床效果啊。答案并非如此：癌癥患者從開始進行藥物試驗治療到死亡，會經歷一個漫長的過程。其中影響的因素非常多，因此試驗藥物對總生存期的作用經常受到各種干擾因素影響。一個等待上市的藥物，即使用于某種癌癥總生存期無獲益或者獲益很小，但是還有其它的指標可以進行評估，比如無疾病進展生存期（PFS），可以大致理解為用藥后腫瘤能被控制的時間，以及治療后腫瘤縮小好轉的比例（有效率），還有生活質量是否改善等，這些都是評估藥物的指標。注意，一個抗癌藥物，即使最終沒有總生存期的獲益，但也很可能出現有效率的明顯升高，PFS的明顯延長和生活質量的改善，這當然也是藥物療效的一部分。（大家可能不太理解為什么，以后有時間專門寫文章講）打個比方，管教授明明說的是貓，一些自媒體和部分讀者沒有讀懂，直接按照自己的意思理解為是老虎，這差別就很大了。

這篇研究文章還提出：患者缺乏關于獲批抗癌藥物益處的有限證據的信息，并且可能對療效和安全性有誤解，從而產生虛假的益處希望并低估風險。監管機構應強制要求在批準的所有藥物標簽中，統一記錄總生存期獲益信息，并可以添加清晰的視覺警報標簽，類似于 FDA 批準的藥物標簽中的“黑框警告”（black box warning）。

美國FDA要求，在所有批準的藥物中，要在所列的黑框中顯示藥物的風險提示與重要副作用。目前國家藥監局要求，說明書頂端可附警示語，一般也是以黑框形式展現，但目前并沒有在藥物外包裝上顯示。

美國和歐洲批準上市的藥物適應癥，也有46.9%的比例沒有總生存期獲益?

不過，這篇研究文章里還寫了個事實：國內企業研發的藥物并經中國批準上市的30種藥物適應癥，只有不到1/3（30個里有9個）展示出總生存期的獲益，對比美國和歐洲國家，超過50%（111個里有59個，比例53.1%）的上市藥物適應癥具有總生存期獲益。這可以看出兩點：第一，我們的藥物適應癥的批準上市比美國和歐洲相對寬松一些。第二，美國和歐洲批準上市的藥物適應癥中，也有46.9%的比例是沒有總生存期獲益的。所以，無論國內國外，國家批準藥物適應癥上市，并不是基于總生存期為唯一指標，還有其它多個指標。再說一遍，沒有總生存期獲益并不是沒有臨床效果。

▎圖/臨床試驗的交叉設計會顯著影響總生存期的獲益。

什么是臨床試驗的交叉（crossover）？大致意思是：在臨床試驗中，當對照組患者使用標準療法確定無效，同時試驗組新藥展現療效的時候，患者可以選擇交叉“跨組”，使用新藥進行治療。所以，即使被分到對照組，依然有機會在后續使用新藥。這么做帶來的結果就是導致了對照組的患者其實也有機會用新藥，交叉后總生存期差異就會明顯縮小。

治療肺腺癌的靶向藥特羅凱，新批準用于治療晚期胰腺癌，生存期的獲益僅9天？

這篇論文凸顯出國內很多抗癌藥物的尷尬處境

即使國家批準藥物適應癥不需要總生存期獲益，但請讀者注意，總生存期獲益是一個最重要的指標，活的長就是硬道理。因此，一個藥物適應癥（指的是一種新藥批準用于某種特定腫瘤），顯然是能夠把總生存期延長得越久越好。在臨床試驗中，總生存期獲益越高，代表藥物的療效越好。總生存期無獲益時，其實通常就意味著這個新藥的效果不太好，也就是可能PFS和有效率升高，但不能轉化為總生存期獲益。大家理解了吧，使用抗癌藥物后，總生存期獲益是越長越好。總生存期無獲益時，仍然可能有臨床效果，只是這個臨床效果比較一般，明白了么？效果一般，就是這個意思。從管教授的文章，可以看出國內近10多年批準上市的藥物適應癥，其實相當多都沒有總生存期獲益，也就是臨床效果很一般。即使有總生存期獲益的藥物，也僅僅是4.1個月的延長。這也給我們敲響了警鐘，癌癥治療還是任重道遠，急需更好、更有效的新藥。這是很尷尬的處境。所以癌癥患者一定要知道，批準上市的新藥其實效果很可能沒有大家想象的這么好，只有很少一部分能夠很顯著的延長總生存期，能多活1年以上的都相當少見。所以我反復提醒過大家，晚期癌癥的治療，一定要量力而行，避免人財兩空。很多批準上市藥物雖然臨床效果很一般，但是價格卻可能相當昂貴，那這種時候患者就要做出合理的選擇。

我給大家舉個例子，國外上市的特羅凱（也叫鹽酸厄洛替尼），一種治療肺腺癌的靶向藥，新批準了一個藥物適應癥，也就是晚期胰腺癌的治療，NCCN指南也納入了。那么對于生存期的獲益到底是多少呢？

答案是0.3月，也就是9天。在一項針對進展期胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗中，對比了化療和化療+特羅凱的療效，結果發現化療組的中位生存期是5.9月，而化療+特羅凱組是6.2月，整整延長了0.3月。這種效果是有，但出乎意料的低。最后，希望大家明白這個道理，即使國家批準上市的新藥適應癥，療效也有顯著的區別，差異可以很大，所以要結合患者的具體情況選擇合理的治療方案。也希望一些自媒體不要鬧出笑話，把總生存期獲益等同于臨床效果，這并不是一回事。