豬心有毒？世界首例豬心臟移植患者60天死亡原因揭曉

核心提要：

1. 世界首例接受豬心臟移植的病人是57歲美國人貝內(nèi)特，由于患有多種心血管疾病且接受過心臟手術(shù)，他四次被心臟移植項目拒絕。為了挽救他的生命，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2021年12月31日緊急批準對其進行試驗性的異種心臟移植，為其移植基因編輯豬心臟。2022年1月7日，貝內(nèi)特接受了移植手術(shù)，術(shù)后3天其健康狀態(tài)良好。不過他的健康狀況隨著時間的推移每況愈下，最終在術(shù)后第60天死亡。

2. 異種移植最大的挑戰(zhàn)是排斥反應(yīng)，其他動物的器官中的相關(guān)基因會引起人類身體的快速排斥。在此次豬心臟移植手術(shù)中，科學(xué)家對豬心臟進行了基因編輯：在去除引發(fā)排斥的豬基因之外，還添加了人類基因幫助人體接受器官。但患者貝內(nèi)特最終還是不幸去世。

3. 學(xué)界對世界首例豬心臟移植患者死因推測不斷。《柳葉刀》7月1日發(fā)表了本次手術(shù)的病例報告并分析了失敗原因：患者移植前不佳的健康狀況與受損的免疫系統(tǒng)，可能更容易導(dǎo)致排斥反應(yīng)；患者術(shù)后注射的一種預(yù)防感染的藥物也有導(dǎo)致對豬心臟免疫激活反應(yīng)的可能；移植的豬心臟中可能存在潛伏病毒，可能導(dǎo)致移植功能障礙。在解決這些問題之前，豬心臟移植手術(shù)可能很難重啟。
世界首例豬心臟移植患者存活兩個月后為何死亡？豬心臟移植手術(shù)還可以進行嗎?世界上首例接受豬心臟移植的病人，在存活了兩個月后死亡的消息，曾震驚了醫(yī)療圈。他創(chuàng)造了一個新的異體移植的紀錄，成為了醫(yī)學(xué)發(fā)展道路上的一個里程碑。1984年，瀕臨死亡的加州嬰兒Fae在接受狒狒心臟移植手術(shù)后僅存活了21天，遠短于此次豬心臟移植案例。然而，為何移植豬心臟仍會導(dǎo)致人類死亡呢今年7月1日，著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》發(fā)表了此次世界首例豬心臟移植手術(shù)的病例報告，分析了手術(shù)失敗的原因。據(jù)了解，接受心臟移植的患者貝內(nèi)特，是馬里蘭州黑格斯敦的一名57歲的勤雜工，他被認定不具備傳統(tǒng)的人體心臟移植的條件。他患有慢性輕度血小板減少癥、高血壓、非缺血性心肌病，曾經(jīng)接受過二尖瓣修復(fù)手術(shù)。他在此之前曾接受過地區(qū)級和國家級的四個心臟移植項目審查，但均遭到拒絕。最終，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的遴選委員會同意考慮為其進行試驗性的異種心臟移植。美國食品和藥品監(jiān)督管理局評估了研究團隊在心臟異種移植方面的臨床前經(jīng)驗、知情同意書的詳細程度以及監(jiān)測和預(yù)防人畜共患病的計劃。不僅如此，患者還接受了三項機構(gòu)內(nèi)部的和一項外部獨立的精神病學(xué)評估，以確認他的同意能力。2021年12月31日，美國食品藥品監(jiān)督管理局緊急批準了這項手術(shù)，希望能挽救他的生命。2022年1月7日，57歲的貝內(nèi)特接受了基因編輯豬心臟移植手術(shù)。心臟移植所用的轉(zhuǎn)基因豬由Revivicor公司提供。該轉(zhuǎn)基因豬是通過成纖維細胞克隆培養(yǎng)的，體內(nèi)10個基因經(jīng)過了編輯。這是醫(yī)學(xué)史上首個基因編輯豬心臟移植的案例。貝內(nèi)特在手術(shù)進行前健康狀況極差，然而術(shù)后三天其健康狀況良好。馬里蘭大學(xué)醫(yī)院表示，起初豬心臟功能正常。醫(yī)院定期更新貝內(nèi)特的身體狀況，還發(fā)布了貝內(nèi)特和物理治療師一起觀看超級碗（Super Bowl）的視頻。馬里蘭醫(yī)院主刀醫(yī)生巴特利·格里菲思與接受移植手術(shù)后的患者合影。但術(shù)后第47天，患者出現(xiàn)舒張性心力衰竭。術(shù)后第50天，心內(nèi)膜心肌活檢顯示毛細血管受損，同時伴有間質(zhì)水腫、紅細胞外滲。2022年3月8日，術(shù)后第60天，經(jīng)家屬同意，醫(yī)生撤除了貝內(nèi)特的生命支持系統(tǒng)，世界首例基因編輯豬心臟移植患者宣告死亡。醫(yī)生未向外界提供患者的具體死因，但表示，貝內(nèi)特的病情在幾天前就開始了惡化。器官移植患者面臨的主要風(fēng)險往往是排斥、感染和其他并發(fā)癥。在此之前，這種異種移植的嘗試都遭遇失敗的原因，主要是患者的身體迅速排斥了來自其他動物的器官。然而，此次馬里蘭州的外科醫(yī)生使用了經(jīng)過基因編輯的豬的心臟：科學(xué)家對動物進行了改造，去除了引發(fā)超快速排斥的豬基因，并添加了人類基因來幫助人體接受器官。因此，患者的死因仍待進一步確認。美聯(lián)社報道指出，去年，美國進行了創(chuàng)紀錄的超過41000例移植手術(shù)，其中包括約3800例心臟移植手術(shù)。但仍有超過106000人在國家候補名單上，每年有數(shù)千人在獲得器官前死亡，還有數(shù)千人甚至從未被列入名單。全球首例豬心臟移植手術(shù)的死亡原因，密切聯(lián)系著未來豬心臟異種移植的成敗。

異種移植豬心臟中可能存在潛伏病毒？死亡的真正原因到底是什么？
2022年6月22日，NEJM（《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）首次發(fā)布世界首例豬心臟移植患者研究結(jié)果，認為患者心臟尸檢結(jié)果與典型的異種移植排斥不符。而《麻省理工科技評論》在 2022 年 5 月 4 日報道，認為其死亡原因可能是所移植的基因編輯豬心臟中存在病毒。并且認為，“豬巨細胞病毒是一種可預(yù)防的感染，這意味著這項實驗的失敗，是由某些可以避免的錯誤導(dǎo)致的。”這項豬心臟移植手術(shù)的團隊對手術(shù)后患者死亡的原因進行了系統(tǒng)研究，15個月后，《柳葉刀》發(fā)表了關(guān)于本次手術(shù)的病例報告。馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科學(xué)教授、心臟異種移植項目主任穆罕默德·毛希丁、豬心臟移植手術(shù)醫(yī)生巴特利·格里菲思是該研究的主要作者。《柳葉刀》發(fā)布的這項新研究證實，可能有多種原因疊加導(dǎo)致了患者的心力衰竭。這項移植手術(shù)的團隊對死者進行了尸檢。尸檢結(jié)果顯示，患者有廣泛的內(nèi)皮損傷，這表明存在抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。患者在移植前健康狀況不佳，這導(dǎo)致他的免疫系統(tǒng)嚴重受損，這也限制了移植臨床前研究得到的有效抗排斥方案的使用。研究人員發(fā)現(xiàn)，患者的器官可能更容易受到免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體的排斥。而患者在移植后使用的靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）（一種含有抗體的藥物）也可能導(dǎo)致心肌細胞受損。在移植后的第二個月，患者接受了兩次注射以幫助預(yù)防感染，這些均可能引發(fā)對豬心臟的免疫激活反應(yīng)。與此同時，異種移植的豬心臟中可能存在豬巨細胞病毒/豬玫瑰疹病毒（PCMV/PRV）的潛伏病毒，這可能導(dǎo)致移植功能障礙。在患者降低抗病毒治療方案的強度后，病毒可能被激活，可能引發(fā)了導(dǎo)致細胞損傷的炎癥反應(yīng)。然而，沒有證據(jù)表明該病毒感染了患者的心臟或擴散到心臟以外的器官。這項豬心臟移植手術(shù)醫(yī)生巴特利·格里菲思表示：“我們希望下一位患者不僅能夠通過移植存活更長時間，而且能夠恢復(fù)正常生活數(shù)月甚至數(shù)年。”接下來，他們計劃與基因編輯豬的公司一起，進一步研究如何去除掉豬心臟中的潛在病毒。據(jù)媒體披露，已有數(shù)十人仍在排隊等候批準新的豬心臟移植手術(shù)。但顯然，在沒有找到新的解決方案前，豬心臟移植手術(shù)仍需要等待