劍指KRAS“三代通吃”，小分子創新藥黑馬盡攬靶向治療新紅利

5月22日，國家藥監局突然發力，一口氣批了三款國產一類新藥。大抵上是為即將來臨的“6·30”關鍵節點提前做準備。

在最近還算火熱的創新藥行業，市場對各種重磅數據、天價交易已經見怪不怪了，因此對于這種創新落地的新聞已經沒多大感覺。但事實上，對于一些特殊品種，其商業化的獲批意味著其“臨床-商業化現金流-上市后再研究-治療天花板提升”的飛輪即將啟動。

當日獲批的加科思的戈來雷塞（KRAS G12C抑制劑）就是這樣一個開拓一個新Class的品種。

在國內合作伙伴艾力斯的加持下，戈來雷塞的獲批除了讓加科思能夠逐漸步入自我造血的階段；更重要的在于，對于KRAS這樣一個有著革命性治療潛力的領域，產品的上市能卷進來更多的臨床、資金以及人才資源，讓理論慢慢變為現實。

對于在KRAS領域押上重注的加科思而言，這個飛輪的啟動將進一步帶動公司的候選產品不斷迭代出新數據，推動公司邁上一個新臺階。

當下的KRAS，20年前的EGFR

2024年，阿斯利康旗下的三代EGFR TKI奧希替尼銷量達到65.8億美元，在免疫、ADC等一眾新興、革命性療法的“圍剿”之下仍舊錄得16%的增長，是這家TOP 級MNC的最核心單品。

然而，在二十年前，其一代EGFR產品剛落地的時候，彼時的缺乏更細致的患者區分，在整體NSCLC病人中療效不明顯，一度遭遇退市風險。后來，在上市后更多的真實世界數據積累之下，一些更細分的適應證區分以及后續的迭代產品慢慢出爐，從而徹底打開了這樣一個劃時代的治療領域。

換句話說，一代EGFR的上市，是EGFR這個Class傳奇的開始。

阿斯利康的一代EGFR峰值銷售為6.47億美元，并且在2011-2019年持續維持了5億美元的年銷售水平。這為后續三代EGFR的上市做好了臨床&市場教育上的鋪墊，也使得后者僅僅在上市五年便晉身50億美元分子。

而更大的意義在于，EGFR這個Class里從過去的二十年直到如今，仍舊在不斷誕生新的“十億美元分子”，貢獻了諸如艾力斯、豪森這些的公司的核心營收。包括此后強生、武田、迪哲的四代EGFR，以及百利天恒基于EGFR的雙抗ADC天價交易（以及后續跟隨者），都是在這一領域里不斷拓展出新的邊界。

回過頭再來看KRAS這個賽道，如今初代產品的上市，一定程度上也是其復制EGFR領域的輝煌的開始。

首先，和EGFR一樣，KRAS也是也是一個關鍵的腫瘤調控通路之一。其在30%的NSCLC（其中G12C突變約占13%）、50%的結直腸癌（CRC，主要為G12D和G12V）、以及90%的胰腺癌（PDAC，主要為G12D）均有表達，覆蓋全球270萬患者。

只是，在過去長達四十年時間里，因為分子結構學的問題，導致其難以被設計成藥物，以至于長時間難有相關的臨床數據產出。

其次，KRAS G12C作為首個在成藥性上的突破，但G12C只是整個KRAS領域的一個細小分支，KRAS G12C只占到整體KRAS突變患者的2%，還有98%的KRAS患者沒有靶向藥。精準醫學下的傷心數學題，背后同樣意味著KRAS領域巨大的耕耘空間。

而就像三代EGFR對一代的迭代、從而進一步大幅打開整個EGFR的市場天花板一樣，隨著初代產品的上市以及進入醫保后的落地放量，這將會帶動整個KRAS領域的臨床研究和產品迭代。

目前，基于整體KRAS突變抑制的泛抑制劑Pan-KRAS，已經開始展現這方面的臨床潛力。比如，Revolution Medicines的RMC-6236單藥二線治療轉移性PDAC及NSCLC中均展現出良好的安全性和療效，也一度帶動其市值邁向百億美元大關。

最后，繼三代EGFR-TKI之后，四代也在慢慢出爐，比如針對20號外顯子插入突變的靶向藥開發。而另一邊，基于modality層面的迭代，使得EGFR ADC（包括基于該靶點的雙抗ADC）逐漸問世，能去解決此前小分子未能解決的問題（比如C797S突變），這又進一步的拓展該靶點的臨床覆蓋范圍。

不過，上述這些都需要整個市場在這個新的治療Class里投入更多的臨床資源，而這一次隨著加科思KRAS G12C的上市，并且在一手締造了國產三代EGFR 的30億銷售神話的艾力斯銷售加持下，加科思能夠獲得大量上市后的KRAS研究數據，將徹底帶動整個KRAS領域的飛輪。

KRAS三代全線深度布局，蓄力“通吃”賽道紅利

EGFR賽道里，每一個代際得產品都有著代表性的公司。但是在KRAS領域，有一個全縱深布局的選手，就是加科思。

這意味著，一旦未來KRAS逐漸出圈，加科思將全盤吃下整個賽道的紅利。

加科思不是第一個上市的國產KRAS G12C選手，卻是國內第一個布局了一線治療NSCLC的KRAS公司，核心源自于其自研的SHP2抑制劑，二者聯用能起到很好的1+1＞2的作用，這使得公司未來在一眾只有二線治療NSCLC的KRAS產品里面能截流所有患者。

特別是在PD-L1低表達或不表達（如PD-L1 <1%突變）的患者群體中，目前能取得陽性結果的產品少之又少，這使得加科思組合療法有著較大的出圈潛力。此外，艾力斯已出資支持該試驗，并推動戈來雷塞與和譽醫藥的口服PD-L1聯合用藥探索，意圖覆蓋PD-L1表達的全人群。

泛KRAS抑制劑（Pan-KRAS）作為整個KRAS賽道參與度相對較多的方向，不僅有諾華、輝瑞、BMS以及羅氏等MNC參與，也有百濟、瓔黎這樣的biotech參與，是BD領域的熱門方向之一。

加科思的Pan-KRAS（JAB-23E73）是一款全球臨床進度領先的小分子口服產品，已于2024年在美國和中國相繼獲批進入I/IIa期臨床試驗，相較于Revolution的分子膠產品，其有著顯著的生產成本優勢，預計今年年底將有關鍵的劑量爬坡數據出爐，同時也是該領域BD交易的重要觀察指標之一。目前revolution市值70億美元，加科思僅40億港幣。revolution的市值一定程度上也是BD交易的一個估值錨。

而除了Pan-KRAS，加科思在更廣泛的新型平臺技術——其免疫刺激ADC（iADC）平臺（概念上旨在通過提供取代ADC聯合PD-1療法的療效），也給其KRAS產品組合未來的聯用提供豐富的想象空間。

在EGFR賽道的過去二十年里，一代又一代的成品成就了一家又一家公司。從AZ，到貝達、艾力斯，再到如今的迪哲……國內這幾家都是靠一個單品支撐起百億市值。

估值的背后是肉眼可見的銷售利潤，而利潤的背后是真真切切的細分臨床需求。

對于更為復雜且一度被視為“不可成藥”的KRAS靶點，其研發周期和投入的深度或許需要更長的時間。加科思憑借其深度布局覆蓋了該領域的若干重要分子，如果能在國內成功落地，并在全球市場分得一杯羹，這將會和諾和諾德通吃糖尿病&減肥市場那樣的一個新的千億敘事。

從跟隨到引領

前文提到，加科思在KRAS賽道的壁壘，有一部分是來自公司另外一款小分子單品SHP2抑制劑。

相比絕大多數設計成藥物的激酶都是“磷酸化”，SHP2是近幾年一個獨有的、卻在人體中廣泛參與表達、能特異性地催化細胞質中磷酸酪氨酸“去磷酸化”過程的一個關鍵通路。作為多條致癌信號通路（尤其是RAS-MAPK通路）的上游關鍵節點。很多不同類型的癌癥，比如肺癌、胰腺癌、結直腸癌、頭頸癌等，都依賴于這條通路的持續激活。

同時，其針對許多靶點（如EGFR、ALK、MEK等）的靶向藥物，在產生耐藥時也常常涉及到SHP2信號通路的激活。因此，SHP2抑制劑也有潛力作為聯合用藥，用于進一步拓展既有治療手段的臨床表現。

因此，抑制SHP2理論上可以對多種癌癥起效，市場潛力巨大。

加科思也用數據證明了SHP2的療效。SHP2和戈來雷塞聯用的確認ORR為77.4%，戈來雷塞單藥ORR為49.6%，高出來近30%的ORR來自SHP2的貢獻。

從最開始諾華的拋磚，到之后賽諾菲的點火，此后艾伯維、羅氏等公司相繼以巨額資產收購，SHP2抑制劑在2021年走向高潮，最多11款產品同時進入臨床環節。這個領域一度也熱成了“新的PD-1”，用以承接彼時全球制藥領域對創新療法的瘋狂追求。

雖然此后隨著一批頭部SHP2選手的腳步放慢而趨冷，但加科思并沒有放棄。如今，其JAB-3312是全球首個、也是唯一一個進入注冊性臨床的SHP2抑制劑。公司預計26年完成入組，28年獲批上市。這是其長期堅持下的來自市場和監管的獎賞。

如果這個三期能成功，不僅大幅抬高了KRAS G12C抑制劑的天花板，也徹底打開了SHP2的應用空間。

假如加科思這個針對SHP2的療法最終能成功落地，不僅是對NSCLC一線標準療法的改寫，在臨床層面為肺癌患者帶來新的選擇；同時也是在KRAS和SHP2領域樹立起一座新的燈塔，從而進一步引領該領域的學術發展。

在一個全新的領域去做提前布局，去引領治療潮流，這大概也是中國公司能成為具有全球競爭力的大型生物制藥企業的必由之路。

而加科思已經在路上了。

從二級市場角度來看，對于加科思，僅以其即將商業化的KRAS G12C抑制劑為例，若參考艾力斯旗下核心產品年銷售額達18億人民幣的規模，加科思通過與艾力斯的戰略合作，僅中國市場的權益便有望獲得年約2億元的里程碑與銷售分成，這已為其當前市值提供了堅實的業績支撐。

然而，這僅僅是序章。隨著公司在研的、市場潛力更為廣闊的Pan-KRAS抑制劑及后續管線逐步兌現臨床價值并推向全球市場，其未來的營收和利潤空間將遠超于此，有望占據全球KRAS抑制劑市場的重要份額。

而本身作為中國首個一代EGFR（埃克替尼）的核心開發及落地人員，沒有人能比加科思創始人王印祥更懂不同代際EGFR產品的臨床及商業化開發之路。而這，也將大幅提高加科思在KRAS領域去復制并通吃EGFR過去二十年輝煌的確定性。

一旦那天到來，這將是一個醫藥行業里新的泡泡瑪特級別的敘事。

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