AI藥物研發迎來“Deekseek時刻”！《自然·醫學》發布Rentosertib臨床概念性驗證數據

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AI藥物再次迎來高光時刻。

昨日，由北京協和醫院徐作軍教授和英矽智能Alex Zhavoronkov博士領銜的研究團隊，在國際頂級期刊《自然·醫學》上發表一篇重磅臨床研究成果[1]。

這項多中心、雙盲、隨機對照的2a期臨床試驗顯示，英矽智能由AI賦能發現的Rentosertib治療特發性肺纖維化（IPF）的安全性和耐受性良好；用藥組數據顯示出劑量依賴性藥效，在最高劑量組中，觀察到了患者用力肺活量（FVC）具有臨床意義的改善。

此外，研究中的探索性生物標志物分析進一步驗證了通過人工智能方法發現的新穎靶點TNIK的生物學機制，研究結果與臨床結果相互印證，支持Rentosertib具有潛在的抗纖維化及抗炎作用。

▲論文首頁截圖

作為業界率先在臨床階段實現藥效概念性驗證的“AI藥物”，Rentosertib的階段性成果為AI賦能的藥物研發再添實證。

從神農嘗百草到理性設計藥物

我們對醫藥最古老的認知源于神話。

相傳神農氏嘗百草，始成《神農本草經》，為中醫藥物學奠定基石。這種“以試代驗”的原始方式，折射出早期藥物探索的路徑。

然而，神話終究是文明的隱喻，真正推動藥物研發從經驗走向科學的，是人類對工具與方法的革新。19世紀末，有機化學和細菌學的發展讓人類進入現代醫藥學的第一個階段，即依靠經驗和偶然發現藥物。1897年，世界首個合成藥物阿司匹林誕生，其靈感即源于柳樹皮治病的傳統用法[2]。屠呦呦提取青蒿素，也同樣受益于古代中醫典籍。而青霉素、二甲雙胍、華法林、順鉑和西地那非等藥物，則是偶然發現藥物的典型代表。

然而，無論是依靠經驗還是偶然發現藥物，它們的可重復性都不理想，讓人們很難把一個疾病的成功復制到更多疾病中去。20世紀中葉，隨著細胞生物學、分子生物學和基因組學技術的日漸成熟，大量驅動疾病發生的靶點被發現，現代醫藥學由此進入“理性設計”階段，即“先找靶點、再設計分子”。靶向藥物和免疫治療藥物由此出現，極大改變了疾病治療范式。

不過，隨著低垂的果實被摘下，“理性設計”階段的瓶頸，即藥物研發周期長、成本高等難題，愈發凸顯。通常，從尋找靶點到新藥上市，需要十余年的時間，其中僅找靶點和候選化合物就要消耗4-5年的時間；在研發投入方面，僅臨床前階段就面臨數千萬乃至數億美元的投入，整個研發階段更是耗資高達數十億美元。這些問題成為新藥研發不可承受之重。

叩響藥物研發新時代的大門

AI技術的蓬勃發展，讓很多人看到了用AI推動生物醫藥研究的希望。專業背景橫跨計算機和生物兩大領域的Alex Zhavoronkov，就是其中一員。2014年，Alex創立英矽智能。巧的是，也是在這一年，AI領域頂級大牛Ian J. Goodfellow首次提出生成對抗網絡（GAN）的概念[3]。現如今，GAN已經是生成式AI的奠基石。

受一位計算化學家啟發，Alex利用GAN技術搭建了生成化學平臺，這也使英矽智能成為了最早將GAN技術用于生物醫藥領域的AI制藥公司[4]。在兩年之后的2016年，英矽智能就獲得突破性成果——首次證實GAN可以設計出有治療潛力的新分子[5]。

然而，英矽智能的研究人員很快認識到，AI驅動的藥物設計是個新興交叉學科，要想讓更多人參與進來，就必須把GAN變成更容易上手的工具。因此，在GAN的基礎上，英矽智能開發出了更適合藥物發現的新AI系統——生成性張量強化學習（GENTRL）。

2019年，GENTRL的首秀發表在頂級期刊《自然·生物技術》上[6]。GENTRL的表現讓人震驚，在短短21天內就設計出六種全新DDR1激酶抑制劑，并在46天之內完成設計、合成和實驗測試全過程。按照傳統的新藥篩選/改造思路，這個速度是不可想象的。時至今日，這篇論文仍是《自然·生物技術》最受關注的論文之一。

▲論文首頁截圖

隨后，英矽智能的研究人員又將GENTRL模型與其他多種算法模型整合，2020年正式推出自有生成化學平臺——分子生成和設計引擎Chemistry42。這個平臺操作非常簡單，只需三步就可以得到可用的先導化合物類似分子。毫無疑問，Chemistry42的誕生解決了藥物分子設計的耗時長的難題。

英矽智能團隊的雄心不止于此。在新藥研發的過程中，不僅分子設計難，尋找驅動疾病發生的靶點也同樣不容易。除了單基因遺傳病之外，任何一種疾病的病理過程都非常復雜，相關基礎研究的各種組學數據浩如煙海，從中尋找潛在治療靶點，無異于大海撈針。因此，自創立之初，英矽智能團隊的研究人員就在設計能尋找新靶點的算法。

同樣是在2016年，著名期刊《自然·通訊》發表了英矽智能提出的生物靶點發現算法——iPANDA[7]，邁出了用AI發現靶點的第一步。一年之后，英矽智能的研究人員發現抗癌新靶點COX7A1[8]，又創下了一項行業第一——這是用AI尋找新靶點領域的第一篇經同行評審的論文。2020年，英矽智能團隊正式推出集成了包括iPANDA在內30多種算法的靶點識別平臺——PandaOmics?。

有趣的是，2020年也被譽為中國AI制藥的元年。這一年，大量科學家、資本和初創企業紛紛涌入這一新興賽道，讓AI制藥熱潮迅速升溫。以英矽智能為代表的公司一起發力，共同推開了現代醫藥學第三階段——智能驅動時代——的大門。

以AI解決方案挑戰“不死的癌癥”

然而，要讓產業界真正信任并接受人工智能并非易事。2014年即投身AI制藥的“元老”Alex Zhavoronkov博士認為，AI驅動藥物研發的真實案例或將有助于消除質疑和樹立信心。為此，英矽智能啟動了首個由自研AI平臺賦能的藥物研發項目，并將研究重點聚焦在與衰老相關、極具挑戰性的纖維化領域，特別是特發性肺纖維化（IPF）。

IPF是一種原因不明的進行性纖維化性間質性肺疾病，也被稱為“不死的癌癥”，隨著疾病的進展，患者最終會因呼吸衰竭而死亡。IPF影響全球約500萬人，預后較差，中位生存期僅為3至4年[9]。目前的治療方法包括抗纖維化藥物等，可以減緩疾病進展但無法停止或逆轉疾病進程，因此迫切需要更有效的改善疾病的治療方法。

那么，AI賦能的IPF藥物研發有什么新思路呢？從2024年3月英矽智能在《自然·生物技術》上發表的研究，可以了解到其利用AI從頭設計藥物的研發過程[10]。

▲論文首頁截圖

首先，英矽智能將IPF患者和健康人的多組學數據，以及IPF相關的專利、出版物、研發基金、臨床試驗等數百萬個文本文件，都交給新靶點識別平臺PandaOmics?；通過深度特征合成、因果關系推斷和全新通路重建等過程，評估潛在靶點的新穎性以及與疾病的關聯性；最終研究人員進一步在“小分子可成藥”“蛋白質和受體激酶”和“新穎性”三個預設條件下，篩選出最有潛力的抗纖維化靶點TNIK[10]。

在后續分析中，研究人員發現，雖然已經有大量研究發現TNIK與驅動纖維化的相關通路有關，例如WNT、TGF-β、Hippo、JNK和NF-κB等，但是此前研究從未把TNIK視作IPF的治療靶點。也就是說，在靶點識別階段，人工智能就帶來了驚喜，將TNIK識別為治療IPF的潛在新穎靶點。

確認靶點后，研究人員將TNIK激酶結構域的晶體結構，喂給生成式AI驅動的分子設計軟件Chemistry42，并將輸出目標確定為生成能夠與TNIK鉸鏈區Cys108-NH（ATP結合位點）形成氫鍵的小分子結構；Chemistry42根據多個預設條件，包括合成難度、新穎性和化學特性等，以及專家反饋進行虛擬篩選并優化生成結果；最終得到了IC50值達到納摩爾級別，且對TNIK親和力高的候選分子ISM001-055，也就是文章開頭提到的Rentosertib[10]。

▲AI尋找新靶點/設計新分子的流程圖

從后續的體外細胞實驗來看，Rentosertib能有效抑制WNT-β-catenin、TGF-β-SMAD2、TNF-α-NF-κB和YAP-TAZ等關鍵纖維化通路的信號轉導，且對健康人體細胞的毒性較低。肺纖維化小鼠模型的實驗數據表明，Rentosertib可以顯著減輕小鼠的肺纖維化。基于上述研究數據，Rentosertib在2021年2月被提名為臨床前候選化合物。值得一提的是，該臨床前研發過程耗時18個月，僅為傳統藥物研發同階段耗時的三分之一，為AI驅動的高效臨床前藥物研發提供了例證。

2021年11月，該項目于澳洲啟動微劑量人體試驗，探索藥物在人體中的代謝和起爬劑量。2022年2月，Rentosertib同時在中國和新西蘭進入I期臨床試驗，主要探索藥物在健康人群中的安全性和耐受性。2023年初，英矽智能先后發布Rentosertib兩項I期臨床研究一致的安全性和代謝數據，同時FDA授予該候選藥物孤兒藥資格認證。

AI賦能藥物研發的“Deepseek”時刻

2023年6月，Rentosertib的兩項2a期臨床研究分別在中國和美國先后啟動。其中Rentosertib的中國2a期臨床研究NCT05938920，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，旨在評估藥物治療IPF患者的安全性、耐受性和初步療效。該研究在中國的21個臨床研究中心招募了71名IPF患者，所有患者被隨機分到四組，在12周的時間里，分別接受安慰劑、每日一次30mg、每日兩次30mg或每日一次60mg治療。

2024年年底，英矽智能發布了這項2a期臨床試驗的積極頂線數據。結果顯示，Rentosertib達到主要研究終點，即具有可控的安全性和耐受性。從數據來看，各治療組中與治療相關的不良事件（TEAEs）發生率相似，大多數不良事件（AEs）為輕度或中度，嚴重不良事件（SAEs）罕見，且所有不良事件在停藥后均可恢復。

更令人鼓舞的是，在次要肺功能終點方面，從用力肺活量（FVC）這一評價IPF患者肺功能的金標準來看，在接受治療的患者中觀察到劑量依賴性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高用藥劑量組中，患者的FVC與基線水平相比，平均提高98.4毫升，而安慰劑組患者的FVC與基線水平相比，平均下降20.3毫升。

值得一提的是，IPF是一種極具挑戰性的疾病，現有已獲批的藥物僅能延緩疾病的發生，并不能阻止或逆轉疾病的發展，臨床上存在顯著未被滿足的臨床需求，Rentosertib的積極數據為IPF患者提供具有臨床獲益潛力的創新解決方案。2025年5月，英矽智能受邀參加美國胸科學會年會，并圍繞Rentosertib的2a期臨床試驗結果作演講分享和壁報展示。

本周，該臨床2a期臨床試驗詳細數據以論文的形式，發表在國際頂級期刊《自然·醫學》上[1]。除了此前已披露的臨床結果，研究人員還在該項研究中開展了探索性生物標志物分析，研究了Rentosertib治療后患者血液蛋白質組學的變化，其結果與臨床前研究結果相互印證。

具體來說，與纖維化相關的基因如MMP10、LTBP2、COL1A1、PTPRZ1、ASPN、ROBO2、FAP、CHAD和LTBP2的表達顯著下調，支持了抑制TNIK可以調節IPF病理生理途徑的假說。這些發現與臨床前研究結果一致，并為開展下一步臨床驗證的劑量選擇和生物標志物識別提供了寶貴的指導。

▲生物標志物探索性分析

英矽智能方面表示，正在積極與監管部門開展溝通，以促進在更大患者隊列中對Rentosertib開展前瞻性評估。

小結

在現代醫藥研發長達150年的歷史長河中，人類逐漸從“摸著石頭過河”的經驗探索，過渡到基于分子靶點的理性優化時代，再到今天借助AI發現靶點/設計分子的智能驅動時代，藥物研發不斷邁向更高效、更精準的未來。

英矽智能作為智能驅動時代的探路者，基于自有生成式人工智能驅動平臺，已構建了超過30條豐富的藥物研發管線，其中治療IPF的Rentosertib進展最快，有望打響智能驅動藥物研發新藥對抗人類疾病的第一槍。

隨著AI制藥從探索邁向實證，我們期待更多的成果誕生，重塑制藥行業生態，給制藥業帶來一場深刻的范式轉變。

參考文獻：

[1].Xu, Z., Ren, F., Wang, P. et al. A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03743-2

[2].Jack DB. One hundred years of aspirin. Lancet. 1997;350(9075):437-439. doi:10.1016/S0140-6736(97)07087-6

[3].Ian J. Goodfellow, et al. Generative Adversarial Networks. arXiv. 2014. 1406.2661v1.

doi:10.48550/arXiv.1406.2661

[4].https://mp.weixin.qq.com/s/053hT5FZjISzp2oCwWhUbw

[5].Kadurin A, Aliper A, Kazennov A, et al. The cornucopia of meaningful leads: Applying deep adversarial autoencoders for new molecule development in oncology. Oncotarget. 2017;8(7):10883-10890. doi:10.18632/oncotarget.14073

[6].Zhavoronkov A, Ivanenkov YA, Aliper A, et al. Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors. Nat Biotechnol. 2019;37(9):1038-1040. doi:10.1038/s41587-019-0224-x

[7].Ozerov IV, Lezhnina KV, Izumchenko E, et al. In silico Pathway Activation Network Decomposition Analysis (iPANDA) as a method for biomarker development. Nat Commun. 2016;7:13427. Published 2016 Nov 16. doi:10.1038/ncomms13427

[8].West MD, Labat I, Sternberg H, et al. Use of deep neural network ensembles to identify embryonic-fetal transition markers: repression of COX7A1 in embryonic and cancer cells. Oncotarget. 2017;9(8):7796-7811. Published 2017 Dec 28. doi:10.18632/oncotarget.23748

[9].Podolanczuk AJ, Thomson CC, Remy-Jardin M, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: state of the art for 2023. Eur Respir J. 2023;61(4):2200957. Published 2023 Apr 20. doi:10.1183/13993003.00957-2022

[10].Ren F, Aliper A, Chen J, et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol. 2025;43(1):63-75. doi:10.1038/s41587-024-02143-0

本文作者丨BioTalker