用腦過度or壓力催化，大腦才是衰老的源頭？

讀書用腦過度，頭發(fā)會變白，這是不是說衰老提前到來了？高考剛剛結(jié)束不久，許多考生發(fā)現(xiàn)自己已經(jīng)“早生華發(fā)”，不由得擔(dān)心，用腦過度是否會引發(fā)早衰。

圖源：Fabio Buonocore

在我們以往的認(rèn)知中，隨著人類年齡的不斷增長，新陳代謝趨于緩慢，細(xì)胞老化后能量消耗逐漸減少直到停止。然而最近，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，生物學(xué)中的衰老可能存在一個(gè)悖論：老年人的某些細(xì)胞恰恰相反，老化之后卻要消耗更多的能量。

2002年，哥倫比亞大學(xué)心理生物學(xué)家Martin Picard的研究生Gabriel Sturm在觀察培養(yǎng)皿中人類皮膚細(xì)胞代謝過程中發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)停止分裂的僵尸細(xì)胞的代謝率約為年輕細(xì)胞的兩倍。

“雖然這些衰老的僵尸細(xì)胞看起來毫無生氣，也不再執(zhí)行過去的基本功能。按道理說，它們應(yīng)該比年輕細(xì)胞消耗更少的能量。然而事實(shí)上，它們卻是潛在的能量獲取者。”Martin Picard說。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這種看似矛盾的能量匹配方式實(shí)際另有原因：老化細(xì)胞因?yàn)榉e累損傷而產(chǎn)生了更多能耗，比如DNA的改變、炎癥的產(chǎn)生。他們認(rèn)為，這種能耗的錯(cuò)配也許正是導(dǎo)致衰老的重要驅(qū)動(dòng)力。在這一過程中，大腦扮演了重要的角色。

一些細(xì)胞衰老需要獲取更多能量，大腦通過剝奪身體其他生物過程的資源來做出反應(yīng)，最終導(dǎo)致衰老的各種外在表現(xiàn)，比如頭發(fā)變白、肌肉減少等。Picard將這個(gè)模式命名為“大腦-身體能量守恒模型”。

大腦是衰老的源頭嗎？雖然，在衰老的機(jī)制中很多謎題并沒有解開，但科學(xué)家一直在努力嘗試破譯大腦與衰老之間微妙的關(guān)系。

最早揭示大腦在衰老過程中產(chǎn)生影響的證據(jù)，源于心理壓力對單個(gè)細(xì)胞影響的研究。21世紀(jì)初時(shí)已經(jīng)有研究將長期壓力與健康狀況不佳聯(lián)系起來。時(shí)任加州大學(xué)舊金山分校博士后研究員的Elissa Epel和同事們聚焦這一領(lǐng)域，研究慢性壓力是否會給細(xì)胞留下印記。

由于當(dāng)時(shí)人們對于細(xì)胞層面的機(jī)制運(yùn)作知之甚少，因此研究人員決定從端粒的長度入手。端粒隨著生物體的衰老而逐漸縮短，這一過程是細(xì)胞衰老的明顯特征。

該小組招募了58名健康女性參與研究。其中19名擁有健康的孩子，另外39人的孩子患有慢性病。研究人員推斷，與擁有健康孩子的女性相比，孩子患病的女性通常要承受更大的壓力。果然，研究結(jié)果證實(shí)了這一點(diǎn)：孩子患病的女性端粒更短。長期處于壓力的她們，細(xì)胞會加速衰老。

當(dāng)然，研究小組還發(fā)現(xiàn)了其他應(yīng)激源導(dǎo)致端粒縮短的證據(jù)，比如童年的不良經(jīng)歷、工作中的疲勞等。雖然在端粒長度方面的研究結(jié)果喜憂參半，但研究人員也收集到了將壓力與衰老其他分子標(biāo)記聯(lián)系起來的證據(jù)。

北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校大學(xué)的醫(yī)生兼科學(xué)家Anthony Zannas團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，生活中的高壓力與表觀基因組加速老化的跡象有關(guān)。表觀基因組是基因組的化學(xué)修飾模式，如DNA甲基化有助于調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。這些變化可能是由應(yīng)激激素如皮質(zhì)醇介導(dǎo)的。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在女性中較高水平的皮質(zhì)醇與較低水平的DNA甲基化有關(guān)，同時(shí)也與腫瘤壞死因子TNF編碼基因的表達(dá)增加有關(guān)。（TNF是一種與炎癥相關(guān)的信號。）

很多研究團(tuán)隊(duì)一直在動(dòng)物身上研究這些機(jī)制產(chǎn)生的過程。雖然和復(fù)雜的人類行為相比，動(dòng)物模型有其局限性，但仍然能為探索人類的隱秘機(jī)制發(fā)揮借鑒作用。

明尼蘇達(dá)大學(xué)生物學(xué)家Alessandro Bartolomucci發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠受到天敵襲擊時(shí)會發(fā)生心臟損害，長期暴露在這樣環(huán)境中會加速老化，壽命縮短。

而這樣的情況同樣出現(xiàn)在恒河猴的身上。恒河猴是社會等級較為分明的動(dòng)物種群。Snyder-Mackler團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，社會地位較低的猴子免疫細(xì)胞中帶有更多的炎癥因子。而當(dāng)它們的社會等級發(fā)生變化時(shí)，免疫細(xì)胞中的基因表達(dá)模式也相應(yīng)地發(fā)生了改變，以匹配他們的等級。

所以，慢性壓力在細(xì)胞層面會導(dǎo)致衰老可以說是“實(shí)錘”了。這些證據(jù)均指向了大腦。眾所周知，大腦能夠調(diào)節(jié)生理和心理的反應(yīng)。但直到現(xiàn)在還沒有一個(gè)模型能夠?qū)⑺邪l(fā)現(xiàn)整合到一起來解釋大腦是如何發(fā)揮作用的。

Picard團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，“大腦-身體能量守恒模型”可以為研究壓力是如何從大腦傳遞到身體的機(jī)制提供一個(gè)框架。他們還聚焦于一個(gè)在衰老發(fā)生的交換中起到很重要作用的分子——生長分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF15)。

GDF15作為“細(xì)胞信使”，在人類衰老過程中起到關(guān)鍵性作用，與衰老相關(guān)的很多機(jī)制都有關(guān)系，包括細(xì)胞衰老、線粒體功能障礙、以及阿爾茲海默病等退行性疾病等。甚至在與妊娠、癌癥等導(dǎo)致的惡心與食欲不振中也不乏它的身影。

盡管許多器官都分泌GDF15，但它的受體只存在于一個(gè)位置——大腦。這些特征讓研究人員感到GDF15是負(fù)責(zé)向大腦傳輸細(xì)胞壓力的信號的。

Picard團(tuán)隊(duì)在即將出版的預(yù)印本中提出，血液和唾液中的GDF15水平會隨著心理壓力而增加，這表明“大腦-身體能量守恒模型”可以解釋至少一種心理壓力導(dǎo)致衰老的途徑。

Bartolomucci 表示：“大腦-身體能量守恒模型有很多成功之處，其中之一就是它能夠?qū)⒃S多與衰老相關(guān)的現(xiàn)象聚集在一起。雖然單個(gè)分子不太可能是像衰老這樣復(fù)雜過程的唯一驅(qū)動(dòng)力，但GDF15是其中最有趣的一個(gè)。”

圖源：Kevin Frayer/Getty

一直以來，“抗衰老”始終是科研的熱門領(lǐng)域。科研人員始終在努力尋找讓人類活得更長、更健康的方式。雖然還有很多問題尚無解答，但他們已經(jīng)逐漸找到未來研究的一個(gè)重要途徑：梳理壓力源的類型，以時(shí)間量化衰老軌跡，以及不同生物變化在何時(shí)、如何疊加。

正如epel所說，我們總是想要一個(gè)簡單的答案，一種衡量衰老的明確的方法。但生物學(xué)并沒有這么簡單，要走的路還很長。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/d41586-025-01886-3