科研人員揭示全新衰老干預(yù)靶標(biāo) | 科技前線

衰老的分子機(jī)制至今仍懸而未決。目前科學(xué)界普遍認(rèn)為，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡是衰老進(jìn)程中標(biāo)志性的分子特征之一。

中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、國(guó)家生物信息中心等，首次融合超高靈敏度質(zhì)譜技術(shù)與機(jī)器學(xué)習(xí)算法，系統(tǒng)構(gòu)建了橫跨人類50年生命周期的蛋白質(zhì)組衰老圖譜，揭示蛋白質(zhì)信息流紊亂是器官衰老的核心特征之一，并首次確立血管系統(tǒng)為衰老進(jìn)程的“先鋒組織”。

▲人體衰老蛋白導(dǎo)航圖

01

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，作為維系細(xì)胞功能的核心精密調(diào)控軸，統(tǒng)籌蛋白質(zhì)合成、折疊、修飾、轉(zhuǎn)運(yùn)與降解等關(guān)鍵過程。

該研究首次在人類多組織層面證實(shí)，衰老伴隨系統(tǒng)性蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡的核心表征為：

• 中心法則信息流斷裂：基因指令（mRNA）與蛋白質(zhì)豐度之間，隨衰老失去穩(wěn)定關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞將mRNA轉(zhuǎn)化為功能蛋白質(zhì)的過程受阻。

• 蛋白質(zhì)“生產(chǎn)-質(zhì)檢-回收”全線故障：負(fù)責(zé)合成蛋白質(zhì)的“工廠”（核糖體）、幫助新蛋白質(zhì)正確折疊并修復(fù)錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的“質(zhì)檢員”（分子伴侶），以及負(fù)責(zé)分解蛋白質(zhì)的“回收站”（蛋白酶體）之間的關(guān)鍵組成部分，在全身普遍減少，顯示出蛋白質(zhì)合成、折疊與降解通路的協(xié)同失能。

• 病理性蛋白廣泛沉積：異常折疊并堆積的蛋白（淀粉樣蛋白）、重要免疫分子（免疫球蛋白）和免疫與炎癥反應(yīng)分子（補(bǔ)體成分）之間，異常累積并交互作用，交織形成一張“淀粉樣-免疫球蛋白-補(bǔ)體”網(wǎng)絡(luò)，且釋放炎癥信號(hào)，構(gòu)成了驅(qū)動(dòng)炎癥性衰老的分子基石。

尤為明顯的是，血清淀粉樣蛋白P，在絕大多數(shù)衰老組織中一致性顯著升高。

體外功能研究證實(shí)，其可損害年輕血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，誘導(dǎo)衰老表型及促炎因子表達(dá)。這表示隨著衰老增多的血清淀粉樣蛋白P，成為了能發(fā)出促衰老和炎癥信號(hào)的“搗亂分子”。

▲人腎上腺組織中血清淀粉樣蛋白P隨衰老表達(dá)增加。年輕個(gè)體（左），年老個(gè)體（右）

02

器官衰老的進(jìn)程

基于前沿人工智能算法，研究團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了覆蓋13種人類組織的特異性“蛋白質(zhì)組衰老時(shí)鐘”，首次從蛋白質(zhì)時(shí)空維度，揭示了不同器官的衰老進(jìn)程存在顯著差異，并解析其衰老演變的動(dòng)態(tài)架構(gòu)。

分析揭示，30歲左右為衰老軌跡的初始分水嶺：腎上腺組織率先呈現(xiàn)衰老特征，表明內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)失衡或?yàn)樵缙隍?qū)動(dòng)力；同期主動(dòng)脈亦出現(xiàn)穩(wěn)態(tài)偏移，進(jìn)一步印證了血管作為“衰老哨兵”的先鋒定位。

45歲至55歲被確認(rèn)為衰老進(jìn)程的里程碑式轉(zhuǎn)折點(diǎn)，絕大多數(shù)器官蛋白質(zhì)組在此階段經(jīng)歷劇烈重塑，大量在衰老過程中差異表達(dá)的蛋白質(zhì)呈爆發(fā)性增長(zhǎng)，標(biāo)志著該年齡段是多器官系統(tǒng)性衰老的關(guān)鍵劇變期。

值得注意的是，主動(dòng)脈蛋白質(zhì)組在此過程中的重塑最為劇烈。主動(dòng)脈分泌釋放到血液中的蛋白質(zhì)，其變化模式與血液中其他蛋白質(zhì)的整體衰老變化模式高度同步。表明血管釋放的衰老相關(guān)分泌因子可能扮演著“衰老信號(hào)快遞員”的角色，通過血液循環(huán)系統(tǒng)，將衰老信號(hào)擴(kuò)散到全身各處。

03

血管：衰老的“先鋒”

與信號(hào)擴(kuò)散中樞

為驗(yàn)證“血管衰老中樞”假說，團(tuán)隊(duì)鎖定關(guān)鍵衰老相關(guān)分泌因子展開功能解析。

以衰老相關(guān)分泌因子GAS6為例，它在衰老主動(dòng)脈組織及循環(huán)系統(tǒng)中都顯著富集。體外功能研究證實(shí)，GAS6可直接驅(qū)動(dòng)人類血管內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞衰老表型。

動(dòng)物模型進(jìn)一步揭示，外源系統(tǒng)性給予GAS6，會(huì)顯著加速中年小鼠運(yùn)動(dòng)功能衰退及多器官衰老進(jìn)程。

▲人主動(dòng)脈中GAS6隨衰老表達(dá)增加。年輕個(gè)體（左），年老個(gè)體（右）

GPNMB、COMP、HTRA1、IGFBP7等多個(gè)衰老相關(guān)分泌因子亦被證實(shí)，可直接誘導(dǎo)血管細(xì)胞衰老。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，通過注射GPNMB，模擬其在衰老血液中的累積，能夠再現(xiàn)系統(tǒng)性加速衰老的表型。

科研人員通過多維度、跨物種的因果性證據(jù)證實(shí)，并在機(jī)制層面確證了“衰老擴(kuò)散”理論的核心原則——局部衰老組織釋放的特異性分泌因子，介導(dǎo)了衰老向遠(yuǎn)端器官的“傳播”。

該研究將衰老研究從聚焦傳統(tǒng)的“細(xì)胞內(nèi)分子機(jī)制”，拓展至“器官間通訊網(wǎng)絡(luò)”的系統(tǒng)維度。并整合蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)、人工智能建模與多維度功能驗(yàn)證，首次提出“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡-血管衰老樞紐”模型，為系統(tǒng)性衰老機(jī)制提供新范式。

下一步，團(tuán)隊(duì)將依托生命周期蛋白衰老圖譜，深挖關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，推進(jìn)無創(chuàng)衰老標(biāo)志物檢測(cè)與“器官時(shí)鐘”臨床應(yīng)用，以精準(zhǔn)重塑蛋白穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建下一代衰老干預(yù)的理論基礎(chǔ)，為延長(zhǎng)人類健康壽命作貢獻(xiàn)。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.047

來源：中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所

責(zé)任編輯：王穎