Adv?Sci丨揭示高脂飲食促癌新機制：脂滴驅(qū)動p53蛋白降解——為癌癥代謝治療提供全新靶點

p53蛋白被譽為“基因組的守護(hù)者”，是人體內(nèi)最重要的抑癌蛋白之一。它在維持基因組穩(wěn)定、調(diào)控細(xì)胞周期、促進(jìn)DNA修復(fù)以及誘導(dǎo)異常細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮著核心作用。然而，在超過50%的人類癌癥中，p53基因會發(fā)生突變或失活，導(dǎo)致其喪失抑癌功能，這是癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵事件之一。長期以來，恢復(fù)p53功能或阻斷其降解途徑被視為極具潛力的癌癥治療策略。其中，致癌蛋白MDM2是p53最主要的負(fù)調(diào)控因子，它通過結(jié)合并抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性、將其運輸出細(xì)胞核，特別是作為E3泛素連接酶介導(dǎo)p53的泛素化標(biāo)記，進(jìn)而導(dǎo)致p53被蛋白酶體降解。盡管靶向MDM2-p53相互作用的抑制劑研發(fā)是熱點，但因機制復(fù)雜（如MDMX代償性上調(diào)）和傳統(tǒng)策略局限（如p53作為轉(zhuǎn)錄因子難以直接靶向），其臨床應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)。

同時，流行病學(xué)和臨床研究已明確高脂飲食（HFD）和肥胖是多種癌癥（如乳腺癌、胰腺癌）發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移的重要風(fēng)險因素，并與患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。高脂飲食會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂滴（Lipid Droplets, LDs）異常積累。脂滴作為細(xì)胞內(nèi)儲存脂質(zhì)的動態(tài)細(xì)胞器，不僅為腫瘤快速增殖提供能量和生物膜合成原料，近年研究更發(fā)現(xiàn)其參與調(diào)控多種促癌信號通路。然而，脂滴積累如何具體干擾關(guān)鍵抑癌蛋白（如p53）的功能，其精確的分子機制尚不清楚，特別是脂滴是否以及如何主動參與p53的降解過程，是領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

近期，上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院沈柏用團隊聯(lián)合中國科學(xué)院生物物理研究所閻錫蘊院士團隊，在Advanced Science發(fā)表最新研究 ，Lipid Droplet-Organized MDM2-Mediated P53 Degradation: A Metabolic Switch Governing Diet-Driven Tumor Progression，揭示高脂飲食通過脂滴（Lipid Droplets, LDs）調(diào)控關(guān)鍵抑癌蛋白p53降解的全新分子機制。該研究不僅闡明了肥胖相關(guān)癌癥進(jìn)展的代謝開關(guān)，更提出了“限制脂質(zhì)攝入”和“靶向脂滴形成”兩種干預(yù)策略，為癌癥防治提供了新思路。

1. 脂滴招募 p53 至 “ 降解工廠 ”
研究團隊發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂滴異常增多后，脂滴表面蛋白 Cyb5r3 會像 “ 錨 ” 一樣捕獲細(xì)胞質(zhì)中的 p53/Myh9 復(fù)合物，將其運輸至脂滴表面。在此，致癌蛋白 MDM2 對 p53 進(jìn)行泛素化標(biāo)記，最終導(dǎo)致 p53 被蛋白酶體降解，喪失抑癌功能。

2. 自我強化的惡性循環(huán)
p53 降解后，原本被其禁錮的核糖體蛋白 RPS3A 與轉(zhuǎn)錄因子 C/EBPβ 形成復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，激活脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白 CD36 的表達(dá)。 CD36 進(jìn)一步增加脂質(zhì)攝取，形成 “ 脂滴增多 →p53 降解 → 脂滴再增多 ” 的致命循環(huán)，加速腫瘤生長轉(zhuǎn)移。

? 藥物干預(yù)： Triacsin C是一種脂肪生成抑制劑，能夠顯著減少脂滴的形成，并恢復(fù) p53 蛋白水平。在患者來源類器官移植模型（PDOX）中， Triacsin C 對腫瘤的抑制效果明顯。這一發(fā)現(xiàn)為臨床使用他汀類藥物（降脂藥）輔助腫瘤治療提供了理論基礎(chǔ)。

? 飲食干預(yù) ：將荷瘤小鼠的高脂飲食切換為正常飲食后，血清甘油三酯水平降低，腫瘤內(nèi) p53 蛋白回升，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶生長均被抑制。 值得注意的是，確診 后突然轉(zhuǎn)為高脂飲食的小鼠腫瘤進(jìn)展最快 ，提示癌癥患者需避免盲目進(jìn)補高脂食物。

團隊分析了 673 例乳腺癌和 854 例 胰腺癌患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)高體重指數(shù)（ BMI ）和高甘油三酯血癥患者：
? 腫瘤分期更晚
? 轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高
? 生存率顯著降低
動物實驗中，高脂飲食組小鼠的腫瘤體積和肺 / 肝轉(zhuǎn)移數(shù)量較正常飲食組增加 3-5 倍。

這項工作揭示了脂滴作為細(xì)胞器在腫瘤發(fā)生中的主動作用，首次證明通過調(diào)節(jié)脂代謝可恢復(fù) p53 抑癌功能，這為開發(fā)靶向脂滴的抗癌藥物和制定精準(zhǔn)飲食指南提供了理論依據(jù)。

脂滴-p53-CD36-脂滴調(diào)控閉環(huán)

上海交通大學(xué) 瑞金醫(yī)院劉海洋副研究員、中國科學(xué)院生物物理研究所景林 博士 后、中國科學(xué)院生物物理研究所李怡馨博士、北京生命科學(xué)研究所周進(jìn)興博士后、北京林業(yè)大學(xué)崔曉暉教授 和 首都兒科研究所 李森 博士為論文的共同第一作者。上海交通大學(xué) 瑞金醫(yī)院沈柏用教授、中國科學(xué)院生物物理研究所閻錫蘊院士、中國科學(xué)院生物物理研究所 及中原納米酶實驗室 研究員 段紅霞 、 上海交通大學(xué) 瑞金醫(yī)院蔣玲曦研究員和劉海洋副研究員 為 共 通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202503473

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。