Redox Biol-IF11.9 | 北中醫楊寶峰團隊揭示黃連中產物13-Me-PLT靶向減輕心肌缺血/再灌注損傷

傳統中醫（TCM）擁有豐富的生物活性化合物資源，這些化合物在心血管疾病治療方面具有潛在應用價值。黃連（Coptidis chinensis）是中醫中廣泛使用的草藥之一，已被證明在治療各種全身性疾病方面具有藥理作用。棕櫚堿（Palmatine，PLT）是從黃連中提取的一種生物活性異喹啉類生物堿，具有多種心臟保護特性，包括抗炎、抗氧化和抗纖維化作用。最近，我們小組通過在 C-13 位置引入甲基的方式合成了新型棕櫚堿衍生物——13-甲基棕櫚堿（13-Me-PLT）。初步數據表明，13-Me-PLT 在心肌梗死模型中具有治療效果。然而，13-Me-PLT 在心肌缺血/再灌注損傷中發揮保護作用的確切機制尚不清楚。

2025 年 8 月 5 日，北京中醫藥大學中醫學院楊寶峰團隊在Redox Biol（IF 11.9）發表題為“13-methylpalmatine alleviates myocardial ischemia/reperfusion injury by potentially targeting the C5a-C5aR1 axis to inhibit neutrophil extracellular trap formation”的文章。RNA 測序（RNA-seq）數據進行的基因集富集分析（GSEA）顯示，缺血/再灌注組中 NET 相關信號通路顯著上調，而在接受 13-Me-PLT 治療后這一情況得到了逆轉。在差異表達基因（DEGs）中，C5ar1 在缺血/再灌注損傷中顯著上調，而 13-Me-PLT 則使其顯著下調。證明了抑制 C5a-C5aR1 軸可減少 NET 的形成，并減輕急性心肌缺血再灌注損傷，強調了中性粒細胞在這一病理過程中的關鍵作用。此外，我們的研究為治療策略提供了新的見解，并突出了 13-Me-PLT 作為治療與缺血再灌注相關的心血管疾病的有前景的心血管保護劑的重要性。

? 13-Me-PLT 是一種新的用于緩解心肌缺血/再灌注損傷的候選藥物。

? 抑制 C5a-C5aR1 可減少內皮細胞外陷阱（NETs）的形成，并減輕心肌缺血/再灌注損傷。

? 13-Me-PLT 能有效抑制中性粒細胞上表達的 C5aR1，從而保護心肌。

摘要

補體系統激活所引發的炎癥是心肌缺血/再灌注（I/R）損傷的重要致病因素。然而，有效的治療靶點和藥物干預手段仍較為有限。在本研究中，我們發現從黃連中分離出的天然異喹啉生物堿 13-甲基棕櫚胺（13-Me-PLT）是一種具有心臟保護作用的物質，它能夠改善大鼠心肌 I/R 損傷模型的心臟功能并減輕炎癥反應。RNA 測序（RNA-seq）分析顯示，心肌 I/R 損傷中存在顯著的中性粒細胞外陷阱（NET）形成相關信號通路和 C5ar1 基因的上調，而這些均可通過 13-Me-PLT 治療得到逆轉。生物信息學分析、生物物理測定和流式細胞術證實，13-Me-PLT 能夠有效抑制中性粒細胞上的 C5a 受體 1（C5aR1）。然而，C5a-C5aR1 軸在心肌 I/R 損傷期間 NET 形成過程中的作用仍不清楚。在本研究中，我們使用 C5aR1 的一種藥理學抑制劑，證明了 C5a-C5aR1 軸的激活通過誘導 NET 的形成來促進心肌缺血/再灌注損傷，并且在 BM213（C5aR1 激動劑）處理的大鼠模型中，13-Me-PLT 有效地抑制了這兩個過程。在體外實驗中，13-Me-PLT 抑制了 NET 相關蛋白的表達，并減輕了中性粒細胞中的纖維狀 NET 結構，進一步支持了其心臟保護作用。總之，我們的研究結果表明，C5a-C5aR1 軸的激活以 NET 依賴的方式加劇了心肌缺血/再灌注損傷。13-Me-PLT 通過可能抑制 C5a-C5aR1 軸介導的 NET 形成發揮心臟保護作用，突顯了其作為心肌缺血/再灌注損傷治療候選藥物的潛力。

在本研究中，我們發現 13-Me-PLT 是一種新的能夠保護心臟免受心肌缺血/再灌注損傷的化合物。通過體內和體外實驗，我們首次證明 13-Me-PLT 能顯著改善心臟功能，并通過抑制中性粒細胞上的 C5aR1 來減輕過度的炎癥反應，從而抑制由 C5a-C5aR1 軸介導的 NET 形成。這些發現揭示了一個此前未被認識到的藥理機制，并為治療心肌缺血/再灌注損傷提供了一種有前景的治療策略。

該圖示展示了 13-Me-PLT 對心臟的保護作用的潛在機制：在心肌缺血/再灌注損傷期間，抑制中性粒細胞中由 C5a-C5aR1 介導的 NETs（病灶相關性細胞外網）的形成。C5a 與 C5aR1 結合會觸發活性氧（ROS）的產生，從而驅動髓過氧化物酶（MPO）和神經元烯醇化酶（NE）向細胞核內轉移，以介導組蛋白 H3 的瓜氨酸化和染色質去壓縮，最終導致帶有顆粒蛋白的 DNA 支架從細胞外釋放出來。13-Me-PLT 選擇性地抑制中性粒細胞中的 C5aR1，從而抑制 NETs 的形成，并進一步減輕心肌缺血/再灌注損傷。

【結果部分】

1.13-Me-PLT對大鼠心肌I/R損傷的心臟保護作用。

2.13-Me-PLT抑制大鼠心肌I/R損傷時C5aR1和NET的形成。

3.13-Me-PLT降低梗死區邊緣區表達C5aR1的中性粒細胞。

4.C5a-C5aR1軸抑制對大鼠心肌缺血再灌注損傷有保護作用。

5.C5a-C5aR1軸抑制可減少大鼠心肌缺血再灌注損傷后NETs的形成。

6. 13-Me-PLT可改善C5aR1過表達介導的心肌損傷和NETs形成。

7.13-Me-PLT抑制體外網狀結構的形成并改善rmC5a誘導的長網狀結構。

8. 13-Me-PLT心臟保護作用的擬議機制的示意圖：在心肌I/R損傷期間抑制C5a-C5aR1介導的中性粒細胞中的NETs形成。C5a與C5aR1結合觸發ROS生成，驅動MPO和NE核轉位介導組蛋白H3瓜氨酸化和染色質解聚，導致細胞外釋放顆粒蛋白修飾的DNA支架。13 Me PLT選擇性抑制中性粒細胞C5aR1，抑制NETs形成，進一步減輕心肌I/R損傷。ROS，活性氧物種。C5aR1，C5a受體1；髓過氧化物酶；NE，中性粒細胞彈性蛋白酶；CitH3，瓜氨酸化組蛋白H3。

總之，我們的研究表明，對 C5a-C5aR1 軸的藥物抑制作用是一種有效的治療策略，能夠減輕由 NETs 引發的炎癥反應，并進一步減輕心肌缺血/再灌注損傷。更重要的是，13-Me-PLT 因其抗炎特性而成為一種潛在的藥物候選物，至少部分是通過有效抑制中性粒細胞上的 C5aR1 而實現的。這些發現強調了 13-Me-PLT 作為治療心肌缺血/再灌注損傷的新療法的潛在應用價值，為治療干預提供了新的途徑。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231725003155?via%3Dihub

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