ESC 2025 | 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院：揭示慢性心絞痛加速動(dòng)脈粥樣硬化的全新表現(xiàn)遺傳機(jī)制

在近日于西班牙馬德里舉辦的歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC 2025） 上，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院心內(nèi)科董正醫(yī)師代表徐標(biāo)教授團(tuán)隊(duì)，報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于慢性心絞痛與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的突破性研究。該研究首次深入揭示了慢性心臟疼痛如何通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制驅(qū)動(dòng)免疫炎癥，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，為心血管疾病的殘余風(fēng)險(xiǎn)管控提供了全新的理論依據(jù)和治療靶點(diǎn)。

該項(xiàng)研究由南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院牽頭，與南京中醫(yī)藥大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所等多中心合作完成，彰顯了中國心血管臨床與基礎(chǔ)研究的強(qiáng)大實(shí)力與創(chuàng)新活力。

研究背景

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病是我國乃至全球范圍內(nèi)的首要致死原因，而心絞痛是其最常見的臨床癥狀。傳統(tǒng)觀點(diǎn)主要關(guān)注心絞痛作為“結(jié)果”的一面，但徐標(biāo)教授團(tuán)隊(duì)前瞻性地探究了慢性心絞痛本身是否作為“原因”反過來加劇疾病進(jìn)程。

研究方法

該團(tuán)隊(duì)在大會(huì)上匯報(bào)的研究表明，通過實(shí)驗(yàn)手段模擬的慢性心臟疼痛，會(huì)顯著增加動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠的斑塊負(fù)荷。其核心機(jī)制在于，慢性的疼痛信號(hào)通過神經(jīng)-免疫交互作用，特異性激活了血液和斑塊中的炎癥單核細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)通過一系列先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)（包括骨髓移植、流式細(xì)胞術(shù)、多組學(xué)測(cè)序等）層層深入，發(fā)現(xiàn)了一條精確的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路：

1. 慢性心疼痛導(dǎo)致單核細(xì)胞中BTK蛋白表達(dá)升高。

2. BTK通過磷酸化SETD2蛋白，促進(jìn)了組蛋白H3K36me3這種特定的表觀遺傳學(xué)修飾。

3. 該表觀遺傳修飾最終大幅提升了Cx3cr1基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，該基因是介導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁并引發(fā)炎癥的關(guān)鍵因子。

這一機(jī)制在實(shí)驗(yàn)中得到了雙重驗(yàn)證：其一，在髓系細(xì)胞中特異性敲除Btk基因的小鼠，即便存在心臟疼痛，其動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和炎癥細(xì)胞的浸潤也明顯減輕；其二，通過化學(xué)方法消融支配心臟感覺的T1-T5背根神經(jīng)節(jié)，阻斷了疼痛信號(hào)的上傳，成功逆轉(zhuǎn)了由慢性心疼痛引發(fā)的全身性炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化加劇效應(yīng)。

研究結(jié)果

這一機(jī)制在實(shí)驗(yàn)中得到了雙重驗(yàn)證：其一，在髓系細(xì)胞中特異性敲除Btk基因的小鼠，即便存在心臟疼痛，其動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和炎癥細(xì)胞的浸潤也明顯減輕；其二，通過化學(xué)方法消融支配心臟感覺的T1-T5背根神經(jīng)節(jié)，阻斷了疼痛信號(hào)的上傳，成功逆轉(zhuǎn)了由慢性心疼痛引發(fā)的全身性炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化加劇效應(yīng)。

研究結(jié)論

徐標(biāo)教授團(tuán)隊(duì)的研究首次確立了慢性心臟疼痛作為一種獨(dú)立的致病因素，通過“神經(jīng)-免疫-表觀遺傳”軸心推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)心血管疾病“惡性循環(huán)”的理解，更重要的是，指出了一個(gè)極具潛力的治療新靶點(diǎn)——BTK。針對(duì)該通路的干預(yù)策略，有望為那些即便接受當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療后仍受心絞痛困擾、存在“殘余風(fēng)險(xiǎn)”的廣大患者，帶來全新的解決方案。

葛均波教授

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

• 中國科學(xué)院院士，國際著名心血管病專家。

• 現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科主任、上海市心血管病研究所所長、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院院長、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)榮譽(yù)會(huì)長，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)術(shù)咨詢委員會(huì)學(xué)部委員。曾任中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)主任委員，美國心臟病學(xué)會(huì)國際顧問，亞太介入心臟病學(xué)會(huì)主席。

• 長期致力于推動(dòng)我國重大心血管疾病診療技術(shù)革新和成果轉(zhuǎn)化，以第一或通訊作者發(fā)表 SCI 論文669篇；作為第一完成人獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、國家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、上海市科技功臣獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、上海市技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、教育部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)等科技獎(jiǎng)項(xiàng)17項(xiàng)。

• 擔(dān)任《Cardiology Plus》主編、《Heart(BMJ Journals)》副主編、《International Journal of Cardiology》中國高級(jí)副主編、《Herz》國際部編輯；主編英文專著1部、中文專著23部，主編《內(nèi)科學(xué)（第9版）》2021年獲全國教材建設(shè)一等獎(jiǎng)。

• 被授予全國創(chuàng)新爭先獎(jiǎng)?wù)隆浊蠖鳘?jiǎng)?wù)隆⒑瘟汉卫茖W(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)、世界杰出華人醫(yī)師霍英東獎(jiǎng)、國際心血管創(chuàng)新大會(huì) (ICI) 終身成就獎(jiǎng)等榮譽(yù)。

徐標(biāo)教授

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院

• 行政主任，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師, FACC、FSCAI

• 江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才、享受國家政府特殊津貼專家

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)整合心血管病學(xué)會(huì) 副主任委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管病分會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會(huì) 副主任委員

• 江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì) 會(huì)長

• 江蘇省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)心血管疾病預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì) 主任委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì) 委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)分會(huì)代謝學(xué)組 副組長

• 擅長心血管危重病、冠心病、高血壓、心力衰竭等疾病的診治，在江蘇省率先開展冠心病介入診斷和治療手術(shù)。在急診PCI術(shù)、復(fù)雜冠脈介入診療、先天性心臟病介入治療方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)，是國內(nèi)知名冠心病介入專家。

• 先后主持國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目研究6項(xiàng)，省級(jí)科研項(xiàng)目20余項(xiàng)。發(fā)表論文300余篇，SCI收錄150篇以上，其中兩篇發(fā)表在《Circulation》雜志上，影響因子達(dá)29.69，還有二篇論文發(fā)表在《Ann Inter Med 》，影響因子25.391分,兩篇發(fā)表在《BasicRes Cardio》，影響因子17.1分，研究成果被ESC、ACC、AHA等國際著名指南引用。先后獲得 “江蘇省科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)”、中華醫(yī)學(xué)科技三等獎(jiǎng)、中國杰出心血管病研究獎(jiǎng)、江蘇醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)、江蘇省新技術(shù)引進(jìn)一等獎(jiǎng)、江蘇省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、江蘇省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)、南京市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)等多個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。科室在研國家級(jí)項(xiàng)目10余項(xiàng)，江蘇省重大項(xiàng)目4項(xiàng)，各類省、市級(jí)課題20余項(xiàng)。

董正教授

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院

• 南京鼓樓醫(yī)院心血管內(nèi)科主治醫(yī)師、助理研究員。

• 博士畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，師從著名心血管病專家葛均波院士。

• 擅長冠心病、高血壓、心力衰竭等疾病的診治。研究方向?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)病機(jī)制。

• 參與科技部“十四五”重大專項(xiàng)及國家自然科學(xué)基金等多項(xiàng)研究課題。

• 相關(guān)研究成果以第一作者身份發(fā)表在European Heart Journal、Circulation Research、Free Radical Biology and Medicine等期刊。

• 近5年共發(fā)表SCI論文16篇，累積影響因子176.4。

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