科學通報 | 中科院計算所趙屹團隊綜述單細胞擾動建模研究進展

近日，中國科學院計算技術研究所趙屹研究員團隊在《科學通報》發(fā)表了題為“單細胞擾動建模研究進展”的綜述文章，系統(tǒng)總結了單細胞擾動建模領域的核心任務、關鍵技術、數(shù)據(jù)資源與計算方法的最新進展，并對未來發(fā)展方向進行了深入展望。該研究旨在為單細胞擾動建模及其在基因功能解析、疾病機制研究和新藥研發(fā)等領域的應用提供新的思路與參考。

近年來，單細胞組學技術的快速發(fā)展為生命科學研究帶來了革命性突破。將擾動實驗與單細胞測序相結合的單細胞擾動技術，使研究者得以在單細胞分辨率下解析細胞的動態(tài)響應機制。深入理解細胞在擾動條件下的適應性變化，不僅有助于揭示基因調控網(wǎng)絡和疾病發(fā)生機制，還為藥物研發(fā)和精準治療提供堅實的理論基礎與技術支撐。

圖 1 單細胞擾動技術及擾動建模示意圖

傳統(tǒng)擾動實驗（如基因敲除、藥物處理）通常在細胞群體水平進行，難以揭示細胞間的異質性。近年來，單細胞和空間組學技術的迅速發(fā)展顯著提升了生物研究的分辨率，使得單細胞水平上對細胞的表型進行深度和廣度的多模態(tài)高內(nèi)涵表征成為可能。自2016年單細胞CRISPR篩選（scCRISPR）問世以來，相關技術體系不斷擴展：在遺傳擾動方面，出現(xiàn)了基于RNA測序的Perturb-seq、CROP-seq，基于ATAC-seq的Perturb-ATAC、Spear-ATAC，基于蛋白檢測的Pro-Codes、Perturb-CITE-seq，以及整合多組學的ECCITE-seq、SHARE-seq等；在化學擾動方面，sci-Plex、MIX-seq等技術實現(xiàn)了上百至上千種藥物條件下的并行篩選。與此同時，成像型擾動技術（如Perturb-FISH、Perturb-map）為在空間維度解析擾動響應開辟了新路徑。

單細胞擾動技術的發(fā)展與數(shù)據(jù)積累使得數(shù)據(jù)驅動的擾動建模迅速發(fā)展。擾動建模的核心任務涵蓋擾動效應解析、擾動響應預測、擾動組合預測及擾動生成與設計等方面。具體而言，擾動效應解析有助于揭示擾動對基因、基因模塊到細胞水平的影響；擾動響應預測可以推測預測未觀測擾動條件下的組學或表型響應；擾動組合預測推斷基因或藥物組合的協(xié)同或拮抗作用；擾動生成與設計通過優(yōu)選和生成優(yōu)化實驗設計。

近年來，單細胞擾動建模工具呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，推動研究范式由實驗驅動向數(shù)據(jù)驅動轉變。為應對多樣化的建模需求，擾動建模方法不斷演進。從早期的統(tǒng)計推斷與線性模型，到引入機器學習與圖神經(jīng)網(wǎng)絡實現(xiàn)復雜網(wǎng)絡建模，再到近年來快速興起的深度生成模型（如變分自編碼器、最優(yōu)傳輸模型、擴散模型）以及受到大語言模型啟發(fā)的通用基礎模型。計算方法的演化顯著提升了擾動預測與設計的精度與泛化能力。這些方法為解析和預測復雜擾動效應、揭示基因調控網(wǎng)絡與新藥開發(fā)和疾病治療策略提供了有力支持。

圖 2 擾動建模方法發(fā)展時間線

文章系統(tǒng)梳理和總結了32種單細胞擾動技術（涵蓋遺傳擾動和化學擾動等）及54個包含多組學、多模態(tài)信息的數(shù)據(jù)集。數(shù)據(jù)除涵蓋經(jīng)典的Perturb-seq、CROP-seq等，也包括近年來出現(xiàn)的超大規(guī)模資源，如Mosaic平臺產(chǎn)生的Tahoe-100M數(shù)據(jù)集（覆蓋50種細胞系、1100多種小分子、逾1億個單細胞表達譜），以及JUMP Cell Painting采集的超16億張細胞形態(tài)圖像。這些數(shù)據(jù)集不僅推動了方法開發(fā)與驗證，也為跨研究團隊的比較與基準測試奠定了基礎。

盡管取得諸多進展，當前單細胞擾動建模仍面臨的一系列關鍵挑戰(zhàn)，存在包括數(shù)據(jù)標準化與評測體系尚不健全、數(shù)據(jù)擾動類型與細胞多樣性不足、多模態(tài)融合能力仍較薄弱等問題。同時目前模型的實用性也存在挑戰(zhàn)，限制了其從方法開發(fā)向研究實用甚至臨床轉化的推進。當前模型的泛化性與可解釋性仍待提升，多模態(tài)、多時間點、組合擾動等高維任務在泛化能力與可解釋性上仍有瓶頸。同時如何將預測結果轉化為可執(zhí)行的實驗設計與臨床策略，尚需跨學科合作與標準化建設。

文章認為未來該領域的發(fā)展將主要聚焦于四個方向：構建覆蓋多細胞類型、擾動類型與時間維度的系統(tǒng)性擾動圖譜；發(fā)展具備跨任務、跨模態(tài)遷移能力的通用擾動大模型；深度融合多模態(tài)擾動數(shù)據(jù)，實現(xiàn)從轉錄組到空間組學、蛋白組學的全景解析；探索虛擬細胞與數(shù)字孿生技術，模擬個體化的擾動響應，助力精準醫(yī)療。

單細胞擾動建模正成為銜接基礎生物學與臨床應用的重要紐帶。它不僅能揭示生命系統(tǒng)在擾動下的精細調控規(guī)律，還為藥物發(fā)現(xiàn)、個性化治療和疾病干預提供了全新工具。正如文章所述：“未來，數(shù)據(jù)驅動的擾動建模將與實驗技術深度融合，實現(xiàn)從機制解析到精準設計的全流程閉環(huán)，推動生命科學進入預測與干預并行的新階段?！?/p>

中國科學院計算技術研究所趙屹研究員為本文通訊作者，中國科學院生物物理研究所陳潤生院士在論文寫作與構思中提供了重要指導。文章作者包括中國科學院計算技術研究所齊曉寧博士、趙連鶴博士后。相關研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金資助。

文章信息

齊曉寧，趙連鶴，陳潤生，等. 單細胞擾動建模研究進展 (J/OL). 科學通報, 2025.

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-0682_cn.

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